LA TERAPIA NON CHIRURGICA DELLA MALATTIA DI LA PEYRONIE: COSA SAPPIAMO, QUALI RISULTATI

 

VADEMECUM PER L’UROLOGO TERRITORIALE
PROF. F. FUSCO

LA TERAPIA NON CHIRURGICA DELLA MALATTIA DI LA PEYRONIE: COSA SAPPIAMO, QUALI RISULTATI
GENNARO ROMANO

PAROLE CHIAVE: Malattia di LaPeyronie ( IPP ), trattamento della malattia di LA Peyronie, stress ossidativo, stress nitrosattivo, radicali liberi, terapia antiossidante, trattamento non chirurgico.

 

INTRODUZIONE
• La malattia di Peyronie (PD), è un’infiammazione cronica della tunica albuginea dei corpi cavernosi dell’asta, provoca la formazione di una placca dura e anelastica, che spesso si traduce in una deformazione del pene. La prevalenza varia tra il 3,2% e il 13%; colpisce generalmente i maschi intorno ai 50 anni, ma recentemente è stato registrato un aumento della frequenza nei pazienti più giovani [1,2].
Come la contrattura di Dupuytren, la PD colpisce più frequentemente gli uomini bianchi, più raramente i neri e gli asiatici. Sebbene la sua eziologia non sia completamente nota, vi è un consenso generale sul fatto che la PD sia geneticamente trasmessa e secondaria al trauma del pene . L’aggregazione familiare e la trasmissione genetica attraverso antigeni HLA-B7 sono state ampiamente descritte e comprese . Recentemente, è stato identificato un locus genetico che la PD condivide con la contrattura di Dupuytren, WNT2 è il locus coinvolto nella predisposizione genetica sia per la malattia di Dupuytren che per la PD.

In precedenza, alcuni studi avevano già dimostrato l’analogia e la forte affinità tra le due malattie: le cellule tipiche della contrattura di Dupuytren con nuclei “incrociati” erano state osservate nelle placche PD nel 1976; nel 1989, Somers et al., dopo l’esame istologico delle placche PD, dimostrarono un aumento del contenuto di collagene di tipo III, analogamente a quanto si verifica nella contrattura di Dupuytren .Nel 2012 G.Romano e coll, Dimostrava che l’aumento di collegene era dovuto ad una marcata diminuzione dell’ac. ialuronico nelle cellule dell’albuginea sede di processo infiammatorio.

I sintomi della PD includono: dolore al pene (20% -70% dei casi), curvatura o deformazione del pene (94% dei casi), disfunzione erettile (31,5% dei casi), stato depressivo (48% dei casi) e presenza più o meno di un nodulo del pene palpabile . La deformazione del pene si verifica perché l’area della malattia (placca) tende a diventare gradualmente meno elastica. L’ istologia delle placche del pene rileva immancabilmente un’alterazione e una disorganizzazione del collagene associate a una riduzione della densità dell’elastina e scomparsa quasi totale di ac.ialuronico nelle cellule e gli spazi intercellurari.

 

La malattia ha tre fasi:

Periodo post-traumatico acuto> fase di rimodellamento infiammatorio> fase di stabilizzazione.
Il primo stadio della malattia è caratterizzato da un breve periodo post-traumatico acuto, della durata di circa 3 settimane, durante il quale, dopo lo stravaso di sangue e l’accumulo di fibrina e piastrine, si verifica un potente reclutamento di cellule infiammatorie, macrofagi e linfociti. Durante questo breve periodo, nessun nodulo del pene è palpabile ed all’esame ecografico assenza di alterazioni eclatanti.

La fase successiva che dura circa 12-18 mesi è la fase infiammatoria di rimodellamento.
In questa fase inizia la proliferazione dei fattori di crescita, provocando inizialmente la degradazione dei tessuti e la produzione di una nuova matrice extracellulare (ECM) ed il rimodellamento dei tessuti; in questa fase, si verifica una rapida crescita della placca, spesso associata a dolore e curvatura del pene. La placca tende quindi a consolidarsi gradualmente e diventare sempre più fibrosa, fino a quando una o più nuclei calcifici fanno la loro comparsa, ed aggregandosi tendono a diventare più grandi.

Il dolore (quando presente) di solito scompare per ripresentarsi successivamente ( pousses ), ma contemporaneamente si osserva quasi sempre un aumento dell’angolo di curvatura.
Alla fine di questa fase infiammatoria, la malattia si stabilizza ( Terza fase ).
In questa terza fase (stabilizzazione), il dolore è in genere assente, la deformazione del pene è stabile e la fibro-calcificazione della placca è praticamente completa; di conseguenza, in questa fase del processo i noduli sono sempre chiaramente palpabili.

Introduzione all’anatomia microscopica e funzionale
La tunica albuginea dei corpi cavernosi è formata sia da fibre di collagene (la maggior parte di esse) sia da fibre elastiche. Mentre le fibre di collagene
hanno una maggiore resistenza alla trazione e sono anelastiche, le fibre elastiche possono essere estese fino al 150% della loro lunghezza normale . Senza fibre elastiche nella tunica albuginea, il pene non sarebbe in grado di crescere in lunghezza e dimensioni durante un’erezione. In condizioni normali e in assenza di malattia, le fibre elastiche presenti nelle mio fibrille ed all’interno della tunica albuginea, appaiono come una rete tessuta con fibre di collagene. Tuttavia, nella crura peniena e nella parte distale dei corpi cavernosi (apice) la tunica albuginea è costituita solo o quasi esclusivamente da fibre di collagene. Pertanto, qualsiasi cambiamento locale nel contenuto di fibre elastiche può causare deformazione del pene. Lop stress ossidativo gioca un ruolo fondamentale nella patogenesi della PD.

 

PATOFISIOLOGIA DELLA MALATTIA DI PEYRONIE
Meccanismo di formazione della placca
Dopo il trauma, si verifica la delaminazione della tunica albuginea, con stravaso e accumulo di fibrina tra gli strati, a causa dell’insufficiente attivazione della fibrinolisi e per la riduzione dell’acido ialuronico determinato. La presenza del trombo piastrinico e della fibrina è responsabile della successiva cascata di eventi. La fibrina agisce come un forte fattore chemiotattico, reclutando cellule infiammatorie come granulociti neutrofili, macrofagi, mastociti, ecc. Queste cellule iniziano immediatamente a produrre citochine pro-infiammatorie, in particolare il fattore di crescita trasformante beta-1 (TGF-ß1); anche le piastrine,
insieme ai macrofagi già presenti nell’area dopo lo stravaso post-traumatico, rilasciano citochine TGF-ß1 e fattore di crescita derivato dalle piastrine (PDGF) . L’accumulo di fibrina favorisce anche l’afflusso di fibroblasti, già attratto da TGF-ß1 e PDGF . I macrofagi e le cellule infiammatorie sono anche responsabili della produzione di elastasi, un enzima che può causare il degrado delle fibre elastiche della tunica albuginea . L’aumentata attività dell’elastasi e i peptidi derivati dall’elastina agiscono chemiotatticamente, contribuendo sia all’aumento dell’infiltrato cellulare infiammatorio che all’afflusso di fibroblasti.

 

Ruolo dei mediatori biologici più importanti della malattia
Fattore di crescita trasformante beta-1 (TGF- ß1)
TGF-ß1, prodotto da piastrine, macrofagi, neutrofili e linfociti T, è considerato il più importante fattore profibrotico associato alla PD. TGF-ß1 possiede attività chemiotattica su neutrofili, monociti, linfociti e fibroblasti nel sangue . L’attività del TGF-ß1 comprende: indurre i fibroblasti a produrre collagene; influenzando la deposizione di ECM stimolando la sintesi dei singoli elementi della matrice come proteoglicani e fibronectina.

 

Promuovere la proliferazione e la differenziazione dei fibroblasti in miofibroblasti, cioè cellule mesenchimali che condividono lo stesso fenotipo delle cellule muscolari lisce e dei fibroblasti e quindi hanno la capacità sia di contrarsi che di sintetizzare il collagene. Inoltre, il TGF-ß1 ha le seguenti azioni: induce la produzione di specie reattive dell’ossigeno (ROS); inibisce la produzione di determinate metalloproteinasi della matrice (MMP), in particolare MMP-1, MMP-8 e MMP- 13, che hanno attività collagenolitica, aumentando la sintesi di inibitori tissutali della matrice metalloproteinasi (TIMP e in particolare TIMP-1); aumenta la sintesi di MMP-10, che può degradare l’elastina;

 

Attiva il fattore nucleare kappa-esaltatore di catene leggere di cellule B attivate (NF-κB); inibisce la fibrinolisi inducendo la sintesi dell’attivatore del plasminogeno inibitore-1 (PAI-1); induce l’osteogenesi . Tuttavia, è stato dimostrato che durante la progressione della malattia la placca viene sottoposta a calcificazione o ossificazione nel 15% -25% dei casi di PD.

 

Fattore di crescita derivato dalle piastrine (PDGF)
Prodotto principalmente dalle piastrine, ma anche dai macrofagi, anche il PDGF è profibrotico. Come TGF-ß1, il PDGF ha attività chemiotattica sui fibroblasti . Inoltre, il PDGF induce la sintesi di TIMP-1, la biosintesi del collagene, la proliferazione dei fibroblasti e la differenziazione in miofibroblasti e contribuisce alla calcificazione e ossificazione della placca, anche reclutando osteoblasti.

 

Interleuchina (IL-1)
La citochina pro-infiammatoria IL-1 è prodotta
da macrofagi e fibroblasti . Uno dei numerosi fattori profibrotici della PD, è fortemente chemiotattico per i fibroblasti; stimola la sintesi del collagene; aumenta la produzione di fibroblasti di MMP-1, MMP-2, MMP-8, MMP-9, MMP-10 e MMP-13; promuove la sintesi di MMP-9 e MMP-3 e il fattore base di crescita dei fibroblasti; stimola la produzione di ossido nitrico sintasi (iNOS), un enzima che svolge un ruolo fondamentale nello stress ossidativo; attiva NF-κB .

 

Fattore di crescita base dei fibroblasti (bFGF)
Questo fattore di crescita tipicamente profibrotico è prodotto principalmente da fibroblasti e miofibroblasti; attira i fibroblasti nell’area e induce la loro proliferazione, stimola la sintesi di collagene, aumenta la sintesi di MMP-1 e MMP-9 (con attività elastica) e TIMP-1 e provoca un ulteriore deposito locale di fibrina.

 

Plasminogen Activator Inibitore-1 (PAI-1)
Un altro importante fattore profibrotico prodotto principalmente dalle piastrine, il PAI- 1 inibisce la fibrinolisi, facendo sì che la fibrina rimanga sul sito, innescando il reclutamento di cellule infiammatorie e il successivo rilascio di fattori profibrotici (citochine, ecc.); ostacola anche la collagenolisi e inibisce gli MMP.

 

Fattore di necrosi tumorale (TNF-α)
Prodotto da monociti e macrofagi, nel corso della malattia la sua attività prevede: il reclutamento di fibroblasti e la stimolazione della loro proliferazione; stimolare la produzione di iNOS; indurre apoptosi cellulare; stimolare la produzione di MMP-9 (elastasi); attivazione del fattore nucleare NF-κB; inducendo sintesi PAI-1 .

Nella PD, quindi, abbiamo una preponderanza di fattori profibrotici che causano un’eccessiva deposizione di collagene ed ECM; questo porta ad estrema disorganizzazione delle fibre di collagene, perdita di fibre elastiche e conseguente perdita di elasticità nei tessuti coinvolti. Sebbene sia stato dimostrato che sia il collagene di tipo I che III sono presenti nel PD, quest’ultimo è molto più abbondante nella placca del PD . Studi microscopici hanno dimostrato che oltre ad un aumento del numero di fibroblasti, è presente una disposizione casuale, con orientamento casuale delle bande di collagene, una marcata riduzione delle fibre elastiche, che sembrano interrotte, con eccessivo accumulo di elastina.

Radicali liberi, stress ossidativo e nitroso come componente fondamentale della malattia di Peyronie
Negli ultimi quindici anni, è stato dimostrato che lo stress ossidativo gioca un ruolo decisivo nei meccanismi fisiopatologici della PD.
Nel sito della malattia, si verifica iperproduzione di ROS oltre alla produzione di citochine. Il processo di stress ossidativo inizia molto presto, nelle prime 24-48 ore: attraverso l’attività chemiotattica della fibrina, viene prodotto un infiltrato cellulare infiammatorio. L’ossidazione è veramente innescata in questa fase della malattia . Dopo l’attivazione dei leucociti, i granulociti e i macrofagi dei neutrofili nel sito infiammatorio vengono sottoposti a degranulazione e rilasciano enzimi lisosomiali (collagenasi, elastasi, ecc.);

allo stesso tempo, si verifica uno “scoppio respiratorio” (o scoppio ossidativo), che consiste nel rilascio rapido di ROS (in particolare, radicali superossido e perossido di idrogeno) da parte di neutrofili e macrofagi . Il meccanismo di attivazione è supportato dall’enzima intracellulare nicotinamide adenina dinucleotide fosfato (NADPH) ossidasi, presente nei neutrofili, negli eosinofili e nei macrofagi. La NADPH ossidasi catalizza il trasferimento di elettroni dal donatore citoplasmatico NADPH all’ossigeno molecolare (accettore), formando un anione superossido (O2 ) • –

Le cellule infiammatorie producono quindi elevate quantità di O2 • – che viene trasformato in perossido di idrogeno (H2O2) grazie alla presenza dell’enzima superossido dismutasi (SOD) . SOD, una parte del sistema di difesa antiossidante endogeno, interviene quindi come principale difesa cellulare contro l’O2 •, causando la rimozione catalitica del radicale superossido. Il SOD extracellulare svolge un ruolo essenziale nel mantenimento dello stato redox, bloccando gli effetti locali negativi di O2 •

L’anione superossido ha tra l’altro un effetto vasocostrittivo diretto attraverso la mobilizzazione degli ioni calcio e può quindi causare disfunzione erettile . L’esistenza di H2O2 prodotta tramite SOD e la presenza simultanea di cationi metallici come ferro (Fe2 +) provoca la reazione di Fenton, che produce un’altra specie altamente tossica reattiva, il radicale idrossile (HO •). Tuttavia, H2O2 può anche reagire con O2 • – attraverso la reazione Haber-Weiss per produrre HO • . L’H2O2 può anche essere trasformato in acido ipocloroso (HOCl), data la presenza di mieloperossidasi (MPO) nei neutrofili e nei macrofagi .

Successivamente, HOCl e H2O2 reagiscono per formare ione ossigenatoaltro elemento altamente tossico.
La produzione di grandi quantità di citochine pro-infiammatorie e iperproduzione di ROS provoca l’attivazione di NF-κB, un evento centrale nella risposta infiammatoria e un’ulteriore produzione di citochine infiammatorie . NF-κB, presente in quasi tutti i tipi di cellule, è un complesso proteico che controlla la trascrizione del DNA; nella PD regola l’espressione dei geni codificanti per FGF, TGF-ß1, iNOS, fibrina, collagene, ecc. . Nel corso della patogenesi della PD, l’enzima iNOS è prodotto principalmente da macrofagi, cellule muscolari lisce e miofibroblasti .

L’induzione di una sovraregolazione di iNOS produce quindi alti livelli locali di ossido nitrico e una serie di suoi metaboliti chiamati azoto reattivo (RNS), che sono radicali liberi come i ROS, ma possono causare un danno maggiore a cellule e tessuti . In condizioni normali, l’ossido nitrico (NO) è il principale mediatore dell’erezione del pene e funge da neurotrasmettitore nonadrenergico e non colinergico, causando il rilascio dei muscoli lisci dei corpi cavernosi. Il NO era anche noto come fattore di rilassamento derivato dall’endotelio (EDRF) e un pregiudizio diffuso da lungo tempo riteneva che l’EDRF non potesse essere identificato con una molecola gassosa non convenzionale NO.

La reazione chimica che produce NO si verifica grazie alla presenza dell’amminoacido L- arginina attraverso l’attività dell’ossido nitrico sintasi (NOS) e porta alla sintesi finale di L- citrullina e NO . Il processo chimico richiede ossigeno molecolare e procede attraverso la sintesi di un intermedio, Nω-idrossarginina . Inoltre, è necessaria la presenza di alcuni cofattori: NADPH, flavin adenine dinucleotide (FAD), flavin mononucleotide (FMN), tetrahydrobiopterin (BH4) e calmodulin (CaM).

Mentre in condizioni normali l’erezione del pene è mediata dall’azione delle due forme enzimatiche “costitutive”, neuronale (nNOS) e NOS endoteliale (eNOS), che causano la produzione di normali quantità di NO, in condizioni patologiche la produzione di ossido nitrico locale è aumentata nella PD il tutto dovuto alla mediazione dell’ enzima inducibile (iNOS) . Mentre le isoforme eNOS e nNOS sono Ca2 + – e calmodulin-dipendenti, iNOS è Ca2 + – e calmodulin-indipendenti e possono essere indotte da citochine infiammatorie. NO • – è sintetizzato da monociti, macrofagi e fibroblasti. NO • – la produzione dall’attività iNOS è da 100 a 1.000 volte maggiore e concentrazione maggiore di NO •

Va sottolineato che gli effetti del radicale ossido nitrico (NO • -) dipendono dalla sua concentrazione, quindi quando i livelli locali di NO • – aumentano significativamente (come nella PD), viene prodotto un elevato stato di ossidazione. In queste condizioni, NO • – inizia a competere con SOD, rimuovendo l’anione superossido (O2 • -) e causando la formazione di perossinitrite . Pertanto, la sintesi del perossinitrito dipende dall’equilibrio tra la produzione di O2 • – e SOD e la sintesi / consumo di NO.

Il perossinitrito è una molecola altamente tossica e reattiva, che può causare danni alle cellule (perossidazione lipidica e frammentazione del DNA), deplezione del danno tissutale di antiossidanti plasmatici, compromissione del rilassamento dei muscoli lisci endoteliali, cambiamento del tono vascolare e disfunzione degli organi . Quando il perossinitrito viene protonato, si forma l’acido perossinitro (HOONO), un’altra molecola reattiva altamente tossica che si scompone rapidamente in radicale ossidrile (HO •) e radicale biossido di azoto (NO2 •), altre due molecole citotossiche altamente reattive.

Durante il processo infiammatorio, alcune di queste specie reattive, come HO •, possono reagire chimicamente con lipidi (perossidazione lipidica) generando radicali, ad esempio radicali alchilici lipidici (L •), radicali alcossilici lipidici (LO •) e radicali perossilici , queste sostanze tossiche possono anche reagire con NO • – producendo sostanze meno reattive (nitrito lipidico / LONO, perossinitrite lipidica / LOONO) che possono svolgere un ruolo come indicatori diagnostici della perossidazione lipidica .

Da queste asserzioni fisio-patologiche della PD si evince che l’IPP è il risultato finale di numerosissimi processi fiopatologici e chimici e pertanto essa non può essere trattata con un solo farmaco e meno che mai con un trattamento chirurgico soprattutto nella sua fase iniziale. Alcuni A.A. tra l’altro sono dell’opinione che la PD non raggiunge mai la fase di stabilizzazione e pertanto sarebbe controindicato l’approccio chirurgico.
Pertanto il trattamento terapeutico dovrà essere multimodale, vale a dire più di una sostanza o principio attivo somministrata da sola e/o in associazione e per un periodo di tempo dai 4 ai sei mesi.

 

MECCANISMI D’AZIONE DEGLI ANTIOSSIDANTI UTILIZZATI NEL TRATTAMENTO DELLA MALATTIA DI LA PEYRONIE

Vitamina E
Questa sostanza liposolubile è stata inizialmente suggerita per il trattamento della PD nel 1948 da Scott & Scardino. Ha molte proprietà. Proprietà antiossidanti: la vitamina E generalmente reagisce con le specie reattive (R •), ma la sua reazione più nota è con i radicali idrossilici (HO •), con la donazione di uno ione idrogeno (H +) e la formazione di una molecola stabile, non più reattiva ( perossido di idrogeno). Inoltre, quando la vitamina E reagisce con il radicale perossidico lipidico, porta alla formazione di un radicale tocoferossile, una molecola relativamente stabile, scarsamente reattiva che non provoca un nuovo processo di perossidazione lipidica (Tabella 1); il radicale tocoferossile reagisce presto con qualsiasi molecola H + disponibile, tornando alla forma stabile di vitamina E (α-tocoferolo-OH). La vitamina E inibisce il rilascio di ROS nelle cellule infiammatorie (scoppio respiratorio) .

Proprietà antifibrotiche: la vitamina E inibisce la produzione di TGF-ß1. D-alfa-tocoferolo e α- tocoferolo succinato hanno dimostrato di inibire la proliferazione cellulare dei fibroblasti nella fibrosi patologica umana .
Proprietà antinfiammatorie: la vitamina E interferisce con il fattore NF-κB, ostacolando anche la trascrizione pro-infiammatoria delle citochine, la vitamina E ha un meccanismo anti-COX-2; inibisce la proliferazione cellulare attraverso un meccanismo di inibizione della proteina chinasi C (PKC) inoltre, la vitamina E inibisce l’adesione e l’aggregazione piastrinica, migliora la funzione endoteliale e può riparare il DNA .

Revisione della letteratura:
la vitamina E è la sostanza più antica ancora attualmente in uso nel trattamento della PD. Scardino & Scott (1948-49) e Steinberg (1951) furono i pionieri dell’uso della vitamina E nel trattamento medico della PD . Nel loro studio del 1948, dopo aver trattato 23 pazienti con tocoferolo, ottennero una riduzione delle dimensioni della placca nel 91% dei casi, un miglioramento della curvatura nel 78% dei casi e una risoluzione del dolore in tutti i casi. Pryor e Farrell (1983) e Safarinejad et al. (2007) non hanno osservato miglioramenti significativi dopo il trattamento di pazienti con PD con tocoferolo rispetto al trattamento con placebo

Tuttavia, diversi studi hanno dimostrato che la vitamina E è efficace solo se combinata con altri trattamenti (terapia combinata o multimodale). In particolare, Lo studio controllato di G.Paulis e G.Romano del 2012 ha dimostrato la superiorità dei risultati del trattamento con l’aggiunta di vitamina E (600 mg / die = gruppo A) a una terapia di combinazione (iniezione di verapamil e ionoforesi + mirtilli orali + propoli orale + Diclofenac topico / per 6 mesi = Gruppo B ): Successo (Gruppo A vs. Gruppo B) nel ridurre le dimensioni della placca 97,14% rispetto al 68,57% (p = 0,004); riduzione effettiva della dimensione della placca del 50,2% vs. 35,8% (p = 0,027); miglioramento della curvatura del pene del 96,6% rispetto al 48% Gruppo B.

 

Carnitina
Questa molecola è molto simile a un amminoacido; nell’uomo, è sintetizzato nel fegato, nel cervello e nei reni da aminoacidi essenziali lisina e metionina dalla transferasi ALC. Il sistema della carnitina è composto da L- carnitina, suoi esteri (acetil L-carnitina, propionil-L-carnitina) e un complesso sistema enzimatico situato nella membrana mitocondriale. È stato stimato che la carnitina prodotta per via endogena è 1,2 μmol al giorno per kg di peso corporeo, ma negli esseri

umani onnivori circa il 75% della carnitina nel corpo proviene dalla dieta, mentre il 25% proviene dalla biosintesi ex novo .
La carne è la principale fonte esterna di carnitina, ma è presente in concentrazioni più basse nel merluzzo e prodotti lattiero-caseari e in concentrazioni ancora più basse nei prodotti a base vegetale. Il suo ruolo principale è quello del trasporto mitocondriale di acidi grassi a catena lunga, quindi lavora per convertire il grasso in energia.

 

Proprietà antiossidanti:
scavenger e neutralizzante di anione superossido, perossido di idrogeno e perossinitrite .
La L-Carnitina inibisce la proliferazione e la differenziazione osteoblastica dei fibroblasti . Proprietà anti-infiammatorie: la L-carnitina è in grado di ridurre i livelli ematici di proteina C- reattiva (CRP), interleuchina-6 (IL-6) e TNF-α [67]. Può inibire il fattore NF-κB, sopprimendo anche la produzione di radicali di ossido nitrico e l’espressione della proteina iNOS .
Le proprietà antinfiammatorie e antifibrotiche della L-carnitina derivano dalla sua capacità di causare la sovraregolazione del recettore-γ (PPARγ) attivato dal proliferatore di perossisoma che può inibire l’espressione delle citochine pro-infiammatorie (TGF-ß1, TNF-α, IL-1 )

La L-carnitina aumenta anche l’espressione di eNOS, contrastando gli effetti negativi del radicale ossido nitrico e della relativa produzione reattiva di specie di azoto (perossinitrite, ecc.). È importante menzionare che la L-carnitina è un antagonista periferico dell’azione dell’ormone tiroideo: la L-carnitina inibisce l’ingresso della triiodotironina (T3) e della tiroxina (T4) nei nuclei cellulari. Uno studio randomizzato ha dimostrato che 2 e 4 grammi / orale / giornaliero di L-carnitina sono in grado di invertire i sintomi dell’ipertiroidismo .

Pertanto, se a dosi terapeutiche (<2 grammi) non vi è alcun problema per i pazienti eutiroidei, ipertiroidei o i ipotiroidei trattati con ormoni tiroidei, si deve usare cautela se i pazienti trattati con carnitina sono ipotiroidei. In caso di terapia a lungo termine con carnitina (a dosi elevate) è possibile una lieve euforia come effetto collaterale, poiché interferisce negativamente con l’acido γ-aminobutirrico (GABA), causando un effetto antidepressivo- eccitatorio.

 

Pentoxifylline
(PTX) è un derivato sintetico della xantina strutturalmente correlato alla teofillina e alla caffeina. Come agente emoreologico, è stato inizialmente utilizzato per il trattamento di malattie vascolari periferiche, insufficienza cerebrovascolare, anemia falciforme e neuropatia diabetica. Il PTX inibisce l’aggregazione piastrinica e migliora il flusso sanguigno aumentando la deformabilità degli eritrociti e dei leucociti .
Proprietà antiossidanti: inibisce il rilascio di ROS (scoppio respiratorio) da parte dei neutrofili; inibire l’ossidazione lipidica e interferire con l’attivazione mediata dai radicali di ossigeno del fattore di trascrizione

pro-infiammatoria NF-κB. Inoltre, è stato dimostrato che il PTX ha attività di lavaggio dei radicali idrossilici.
Proprietà anti-infiammatorie: il PTX riduce l’espressione delle citochine pro-infiammatorie (TNF-α, TGF-ß1, IL-1), NF-κB e COX-2.
Proprietà antifibrotiche: dovute principalmente alla sua capacità di inibire la produzione di TGF-ß1, FGF e PDGF . Di conseguenza, il PTX può ridurre la deposizione di collagene, oltre ad avere forti effetti inibitori sulla proliferazione dei fibroblasti, sulla sintesi di ECM e sulla differenziazione miofibroblastica.

Grazie alla sua capacità di inibire la produzione di TGF-ß1 e TNF-α, PTX può anche ostacolare la produzione di PAI-1. Il PTX è anche un inibitore della fosfodiesterasi (PDE) non specifico e quindi ha un’ulteriore attività antifibrotica riducendo l’espressione di iNOS e collagene e stimolando l’apoptosi dei fibroblasti all’interno della tunica albuginea .Dosaggio giornaliero di PTX 400 mg xos e 400 mg intraplacca una volta la settimana.

 

Coenzima Q10 (CoQ10)
Il CoQ10, noto anche come ubichinone, ubidecarenone, coenzima Q, CoQ o Q10, è una molecola liposolubile coinvolta nel trasporto di elettroni mitocondriali e nella fosforilazione ossidativa, necessaria per la produzione di respirazione cellulare e adenosina trifosfato (ATP). La molecola esiste sia in forma ridotta (ubichinolo, CoQ10H2) che ossidata (ubichinone, CoQ10). Il CoQ10 inibisce l’aumento della produzione di ROS, bloccando la depolarizzazione della membrana mitocondriale. Nella sua forma ridotta, il CoQ10 agisce come un potente antiossidante endogeno, interagendo con i radicali correlati all’ossigeno, il perossido di idrogeno, l’ossigeno singoletto e inibendo la perossidazione lipidica .

Il CoQ10 previene lo stress nitrosattivo inibendo la produzione eccessiva di radicali di ossido nitrico e partecipa alla rigenerazione della vitamina E e C . Il CoQ10 ha una forte attività anti-infiammatoria e antifibrotica, producendo una diminuzione delle citochine pro-infiammatorie TNF-α, IL-6, TGF-ß1 e monociti chemoattractant protein-1 (MCP-1), una delle citochine che regolano la migrazione e infiltrazione di monociti-macrofagi; inoltre, è stata trovata un’espressione MCP-1 più elevata nei fibroblasti PD Inoltre, CoQ10 riduce l’espressione genica di IL-1β, NF-κB e iNOS .

 

Acido Ialuronico:
è un derivato sintetico dei GAG utilizzato nella suo forma isomerica a basso peso molecolare fino a 1milione di Dalton , è un agente emoreologico, è stato inizialmente utilizzato per il trattamento di patologie articolari per la sue proprietà visco-induttive
ed in tutte le patologie degenerative osteo articolari. L’ac. ialuronico inibisce l’aggregazione piastrinica e migliora il flusso sanguigno aumentando la deformabilità degli eritrociti e dei leucociti .
Proprietà antiossidanti: inibisce il rilascio di ROS (scoppio respiratorio) da parte dei neutrofili; inibisce l’ossidazione lipidica e interferisce con l’attivazione mediata dai radicali di ossigeno del fattore di trascrizione pro-infiammatoria NF-κB . Inoltre, è stato dimostrato che l’acido ialuronico ha attività di lavaggio dei radicali idrossilici.

Proprietà anti-infiammatorie: il PTX riduce l’espressione delle citochine pro-infiammatorie (TNF-α, TGF-ß1, IL-1), NF-κB e COX-2.
Proprietà antifibrotiche: dovute principalmente alla sua capacità di inibire la produzione di TGF-ß1, FGF e PDGF . Di conseguenza, l’ac. ialuronico riduce la deposizione di collagene, oltre ad avere forti effetti inibitori sulla proliferazione dei fibroblasti, sulla sintesi di ECM
e sulla differenziazione miofibroblastica. Grazie alla sua capacità di inibire la produzione di TGF-ß1 e TNF-α, PTX ostacola la produzione di PAI-1.
E’ anche un inibitore della fosfodiesterasi (PDE) non specifico e quindi ha un’ulteriore attività antifibrotica riducendo l’espressione di iNOS e collagene e stimolando l’apoptosi dei fibroblasti all’interno della tunica albuginea. Va utilizzato al dosaggio di 20mg/settimana per 20 settimane infiltrato direttamente nella placca.

 

Propoli
La propoli è stata usata dall’umanità fin dall’antichità per le sue proprietà curative. È a base vegetale e consiste in una miscela di composti che le api (Apis mellifera L.) estraggono dalla corteccia e dai germogli degli alberi. Le sostanze resinose estratte dalle api vengono quindi trattate con l’aggiunta di cera, polline e enzimi salivari. Il prodotto finale è una miscela resinosa con un colore che varia in tonalità dal giallo al nero. Le api producono propoli per sigillare qualsiasi piccola apertura nei loro alveari, proteggendosi dal freddo, dalla pioggia, dal vento e dai possibili attacchi di altri insetti. La proprietà più interessante della propoli è quella di prevenire le malattie, proteggere le api dell’alveare da parassiti, batteri, virus e microbi in generale.

Nella propoli sono stati trovati molti composti polifenolici, flavonoidi, acidi fenolici (acido caffeico e acido cinnamico) ed esteri e acidi grassi. I flavonoidi comunemente contenuti nella propoli sono acacetina, apigenina, catechina, crisina, galangina, kaempferolo, luteolina, miricetina, naringenina, pinocembrina, quercetina e rutina. La propoli contiene anche resveratrolo (un derivato stilbenico naturale) e diversi minerali (Mg, Ca, I, K, Na, Cu, Zn, Mn e F), oltre a vitamine B1 B2 B6 C ed E. La propoli può essere usata sia composita come tale o la sola galangina.

 

Galangina
Proprietà antiossidanti: influenza la perossidazione lipidica e aiuta a preservare altri antiossidanti come la vitamina E e la vitamina C. Proprietà antifibrotiche: diminuisce l’espressione genica di TGF-ß1, MMP-2 e MMP-9 [104]. Proprietà antinfiammatorie: inibisce il fattore NF-κB e riduce la produzione di IL-1β, TNF-α, IL-6 e iNOS .

 

Quercetina
Proprietà antiossidanti: la quercetina riduce l’attività dei neutrofili (scoppio respiratorio e degranulazione) e inibisce il rilascio di NADPH-ossidasi e MPO diminuendo la generazione di superossido e ROS derivati [106]. È in grado di eliminare specie altamente reattive come perossinitrite, radicale ossidrile, anione superossido, ossigeno singoletto e radicali perossil lipidici. Proprietà antinfiammatorie: inibisce la produzione di TNF-α, IL-8, IL-1α, IL-1β, IL-6 attraverso l’inibizione dell’attivazione di NF-κB [108]. Inoltre la quercetina inibisce gli enzimi infiammatori cicloossigenasi (COX), lipossigenasi (LOX) e iNOS . Proprietà antifibrotiche: sopprime la produzione di collagene indotta da TGF-β e inibisce le metalloproteinasi della matrice (MMP-2 e MMP-9), che sono normalmente inibite dal PAI-1 .

 

Estere fenetilico dell’acido caffeico (CAPE)
Il CAPE mostra un’attività antiossidante più forte della galangina . Impedisce lo scoppio ossidativo e la relativa produzione polimorfonucleare di neutrofili di anione superossido, perossido di idrogeno e acido ipocloroso (HOCl) da parte dei leucociti attivati; inoltre, sopprime l’attività di perossidazione lipidica . Proprietà antinfiammatorie: il CAPE è un potente inibitore specifico dell’attività trascrizionale dipendente dalla NF-κB, nonché dalla cicloossigenasi (COX-1 e COX-2) e dall’attività della lipossigenasi [199-201]. Inoltre, CAPE inibisce la produzione di iNOS, TNF-α, IL-1β e IL-6.

 

Proprietà antifibrotiche:
CAPE attenua la sintesi di collagene mediata da TGF-β, inibisce il rilascio di TGF-β1 aumentato di perossinitriti, contrasta la differenziazione indotta da TGF-β di fibroblasti in miofibroblasti e la formazione concomitante di collagene; è in grado di invertire parzialmente i miofibroblasti in fibroblasti e di invertire la formazione di collagene.

 

Chrysi
Proprietà antiossidanti: inibisce l’attività della xantina ossidasi, responsabile della produzione di anioni superossido; inibisce anche il rilascio di NADPH-ossidasi e lo scoppio ossidativo dei neutrofili . Proprietà antinfiammatorie: inibizione dell’attività dell’enzima NF-κB e iNOS, espressione della gene cicloossigenasi (COX) -2 e IL-1β, inibizione significativa del rilascio di NO, TNF-α e aumento correlato di PAI-1 [115,116]. Proprietà antifibrotiche: sopprime l’espressione di TGF-β e fibronectina; inibisce anche l’attività profibrotica del PDGF.

 

Pinocembrina
La Pinocembrina possiede un’elevata capacità antiossidante dei radicali di ossigeno e capacità di lavaggio dei nitriti, inibendo l’attività della xantina ossidasi, che di solito induce la generazione di radicali superossido; inibisce anche la perossidazione lipidica [119,120]. Proprietà antinfiammatorie: inibizione della produzione di TNF-α, IL-1β, IL-6, nonché espressione di iNOS e COX-2 . Proprietà antifibrotiche: inibizione dell’espressione di TGF-β e MMP-2 e MMP-9 .

Revisione della letteratura: gli urologi cubani (Lemourt Oliva et al., 1998) furono i primi autori a pubblicare uno studio sull’uso della propoli nel trattamento della malattia di Parkinson, poiché scoprirono per caso che la propoli poteva curare la malattia: avevano notato che un il paziente affetto da PD, che era stato trattato con propoleum (olio di propoli) a causa della giardiasi, aveva riportato un miglioramento “spontaneo” della sua curvatura del pene; hanno quindi iniziato a somministrare propoli a diversi pazienti con PD, successivamente pubblicando vari studi che riportano eccellenti risultati clinici.

In uno dei loro studi, hanno analizzato gli effetti della propoli su 34 pazienti PD, valutando dopo 6 mesi due diverse dosi giornaliere di propoli (300 e 900 mg) in due rispettivi gruppi (ciascuno composto da 17 pazienti) e hanno concluso che i pazienti trattati con 900 mg / die ha avuto risultati clinici superiori; inoltre, il miglioramento clinico e la riduzione del volume della placca si sono verificati prima in questo gruppo . In un altro studio, gli stessi autori hanno studiato gli effetti della propoli sul PD su tre gruppi di trattamento: gruppo 1) propoleum 900 mg / die per oltre sei mesi (10 pazienti); gruppo 2) laser 10 sessioni ogni 2 mesi per oltre sei mesi (8 pazienti); gruppo 3) propoleum 900 mg / die + laser 10 sessioni ogni 2 mesi (10 pazienti)

I migliori risultati in termini di riduzione della curvatura sono stati ottenuti nel gruppo di pazienti trattati con propoli (miglioramento medio della curvatura del pene: -10,8 °), nei pazienti del gruppo propoli + laser, il miglioramento della curvatura era leggermente inferiore (-10,3 ° ); solo pochi pazienti nel gruppo laser hanno riferito un miglioramento (-8,0 °) mentre è stata osservata una progressione della curvatura nei restanti pazienti in questo gruppo, con un aumento medio di 12,6 °; per quanto riguarda il volume della placca, la riduzione media misurata negli Stati Uniti è stata di 2,3 mm (solo gruppo propoli) e 12,16 mm (gruppo propoli + laser);

E’ opinione di questi A.A. americani che i risultati ottenuti con gli ultrasuoni del gruppo laser siano nettamente superiori e ne raccomandano sempre l’utilizzo nelle varie terapia che si vanno ad instaurare.

 

ULTRASUONI AD ALTA FREQUENZA e MAGNETOTERAPIA
Gli Ultrasuoni ad alta frequenza vengono somministrati per via transcutanea con manipolo direttamente sulla placca previa applicazione cutanea di gel conduttore, per un periodo di 10 minuti ogni 4 giorni per 6 mesi e Magnetoterapia mediante terminale-conduttore con filamenti di ceramica a forma di manicotto, applicato direttamente intorno al pene, sulla placca fibrosa, per un’intensità di 200 Gauss per un tempo variabile da 20 minuti a 2 ore al giorno. Nel caso della magnetoterapia i pazienti utilizzano un magnetometro portatile di facile uso per l’auto somministrazione, mentre gli ultrasuoni vengono somministrati in ambulatorio medico da personale esperto. In associazione viene praticata terapia multimodale orale e/o infiltrativa.

la terapia fisica con Ultrasuoni ad alta frequenza e la magnetoterapia porta ad una risoluzione più rapida della riduzione di volume e della compattezza della placca fibrotica. Si teorizza che a livello microstrutturale, fisiologicamente, le scorie acide in eccesso vengono parcheggiate temporaneamente nella matrice extracellulare per essere successivamente eliminate. La matrice extracellulare in presenza di fattori tossici acidi sia endogeni ( tra questi fattori gioca un grande ruolo il processo dell’infiammazione) sia ambientali, si cristallizza in forma di gel e tende a trattenere liquidi per diluire l’acidità.

L’infiammazione (fattore tossico endogeno) a livello cellulare e della matrice extracellulare , a carico delle mio- fibrille dei CC e ell’albuginea ricca di matrice extracellulare , genera acidosi tissutale con conseguenza riduzione e/o scomparsa di acido jaluronico, che innesca un processo di alterazione tissutale della tunica albuginea e muscolare. Processo noto come rabdomiolisi. Il fenomeno è lnnescato dall’alterazione dell’equilibrio acido-basico e conseguenzialmente della riduzione dei componenti vitali endocellulari fino alla morte cellulare.

La terapia fisica con ultrasuoni e la magnetoterapia ripristinano l’equilibrio acido-base, a carico dei tessuti muscolari dei corpi cavernosi sede di placca ed accelerano il processo rigenerativo svolto dalla matrice stessa comprese quelle inerenti gli scambi cellule-matrice con conseguente scomparsa dell’infiammazione (fattore tossico endogeno) a livello cellulare e della matrice extracellulare.

 

DISCUSSIONE E CONCLUSIONI
Da quanto finora esposta si può desumere che lo stress ossidativo svolge un ruolo fondamentale nella patogenesi della PD e diversi validati studi hanno descritto ottimi risultati di terapie con i vari antiossidanti nel trattamento della PD. Lo stress ossidativo è parte integrante della malattia, influenzando la sua progressione; nelle primissime fasi della PD, le cellule infiammatorie infiltrate iniziano a produrre elevate quantità di ROS e citochine proinfiammatorie e profibrotiche, con conseguente attivazione del fattore di trascrizione NF-κB che induce la produzione di iNOS e il successivo rilascio di elevate concentrazioni di radicali di ossido nitrico.

La successiva cascata di reazioni chimiche porta alla produzione di elevate quantità di azoto reattivo, in particolare perossinitrito, che possono danneggiare cellule e tessuti mediante perossidazione lipidica e frammentazione del DNA. Come descritto sopra, l’espressione infiammatoria di iNOS indotta da citochine e NF-κB porta alla sovrapproduzione di radicali ossido nitrico, che reagendo con anione superossido provoca la produzione di perossinitrite . Lo stress ossidativo, inoltre, è un fattore importante nella possibile insorgenza della disfunzione erettile nel PD, poiché l’iperproduzione di anione superossido e perossinitrite riduce la concentrazione di ossido nitrico disponibile per il rilassamento dei muscoli cavernosi, con conseguenti danni endoteliali a lungo termine.

L’anione del superossido ha anche un effetto vasocostrittivo diretto. La presenza di alte concentrazioni di iNOS è stata dimostrata nel tessuto cavernoso degli uomini con PD . Il ruolo esatto di iNOS era da tempo poco chiaro e un numero di autori gli attribuiva un ruolo protettivo e antifibrotico . Altri autori, invece, hanno dimostrato che l’inibizione di iNOS e lo scavenging del perossinitrito sopprimono l’evoluzione della risposta infiammatoria e il normale decorso delle malattie indotte dal collagene .

Inoltre, numerosi studi della recentissima letteratura,anche qui ricordati, hanno dimostrato che l’inibizione di iNOS dopo il trattamento con antiossidanti (nei pazienti con PD) può avere effetti antifibrotici, con conseguente significativo miglioramento clinico. Poiché il danno ROS si verifica durante le prime fasi della malattia, il trattamento con antiossidanti è indicato solo nelle fasi iniziali della PD e non nella fase di stabilizzazione.

Per lo stesso motivo, la terapia antiossidante deve essere avviata immediatamente alla prima diagnosi della malattia. Pertanto, un “comportamento di attesa vigile” non è giustificato alla prima diagnosi di PD.
Mentre le terapie conservative comunemente usate nelle prime fasi del PD includono sostanze orali (potaba, tamoxifene, colchicina, vitamina E), trattamento intralesionale (verapamil, acido ialuronico,interferone, steroidi e più recentemente collagenasi clostridium histolyticum-Xiaflex) e trattamento fisico locale (ionoforesi , terapia extracorporea ad onde d’urto-ESWT,magnetoterapia e ultrasuoni ad alta frequenza.

i risultati significativi ottenuti dai trattamenti emergenti con gli antiossidanti citati in questa disamina suggeriscono che questi agenti terapeutici (che sono anche antifibrotici e antinfiammatori) interferiscono a diversi livelli con i meccanismi patogenetici della malattia.La terapia di combinazione è quindi oggi un’efficace strategia di trattamento, in grado di curare la PD in fase iniziale, producendo risultati migliori rispetto a quelli tradizionalmente ottenuti con una singola sostanza. I risultati della terapia combinata sono interessanti per la buona pratica clinica e confermano anche il ruolo fondamentale svolto dallo stress ossidativo nella malattia di Parkinson. Tuttavia, sono necessari ulteriori studi prospettici randomizzati controllati verso placebo per valutare l’efficacia delle terapie antiossidanti emergenti.

 

Conflitto di interessi
L’Autore dichiara che non vi è alcun conflitto di interessi per quanto riguarda la pubblicazione di questo documento.