EVIDENZE SCIENTIFICHE

Principali parametri fisici e strumentali correlati alla sicurezza

Gli ultrasuoni rappresentano una forma di energia meccanica caratterizzata da onde dirarefazione e compressione a propagazione sinusoidale. In ambito clinico, per potereavere cognizione di quale sia l’entità di energia alla quale si stanno sottoponendo itessuti insonati, è fondamentale potere definire con precisione le condizioni diesposizione (la cui misurazione potremmo definire “dosimetria di emissione”) sia dalpunto di vista qualitativo (frequenza, ampiezza, focalizzazione) che quantitativo(intensità emessa). Esiste a questo riguardo una folta schiera di termini tecnici deiquali si riportano i principali:

Ampiezza della pressione acustica (P): entità dell’escursione positiva o negativadella pressione acustica nel mezzo, in fase di compressione (pressione positiva) erarefazione (pressione negativa) espressa in Pa (Pascal)

Picco di pressione acustica negativa(=picco di pressione in rarefazione): ilmassimo valore negativo di pressione acustica

Potenza acustica di emissione: quantità di energia che passa nell’unità di tempoper l’area di sezione in cui l’onda si propaga

Intensità: potenza acustica di emissione che attraversa nell’unità di tempo unasuperficie ortogonale alla direzione di propagazione (Watt/cm2 o, in formalogaritmica, dB=decibel). Dato che l’emissione acustica varia da punto a puntoe ,se pulsata, anche nel tempo vi sono parametri che tengano conto di questofenomeno, come:

Intensità spaziale e temporale media: potenza del fascio US, considerato il valoremedio durante tutto il periodo di emissione e ricezione dell’impulso, diviso perl’area del fascioAttualmente non è chiaro quale parametro correli meglio con la risposta biologicaagli US e non è possibile generalizzare le caratteristiche di esposizione dei variecografi a causa delle innumerevoli soluzioni tecniche e delle possibili regolazioniche li differenziano. Per una stessa applicazione clinica è infatti possibile disporre divarie regolazioni, con conseguente differente emissione ultrasonora.Anche nell’ambito di quella che potremmo definire “dosimetria incidente” esistonodifficoltà notevoli di quantificazione. Se infatti si vuole valutare la trasmissione dienergia in un determinato punto del percorso degli US nel tessuto si deve tenereconto del fatto che il fascio US è sottoposto ad attenuazione mentre attraversa lamateria (fenomeno dipendente dalla frequenza e dall’impedenza acustica) ed anchericordare come nel vivente le interfacce acustiche siano innumerevoli e disposte inmodo poco prevedibile e geometricamente irregolare per cui la distribuzione delfascio US risulta anch’essa poco prevedibile. Per risolvere in modo quantomenoparziale queste problematiche vengono utilizzati modelli tessutali che sono peròcaratterizzati da un coefficiente di attenuazione acustica omogeneo che puòsovrastimare o sottostimare l’attenuazione a seconda che nella realtà clinica lo3spessore attraversato sia costituito solo da tessuti molli o da cospicue aree liquide(come accade nel 1°-2° trimestre di gestazione, utilizzando la via transaddominale). Meccanismi di interazione fra ultrasuoni e tessuti biologiciDurante il passaggio nei tessuti il fascio US subisce una attenuazione (legata ariflessione, rifrazione, diffusione, assorbimento) per cui una parte dell’energiameccanica viene depositata nei tessuti stessi. Tale energia può produrre effettibiologici di due tipi:-termici-non termici: cavitazionali e non cavitazionaliEffetti termiciConsistono nella produzione di calore per assorbimento, attraverso la conversionedell’energia meccanica ultrasonora in energia termica.Per potere stimare quale sarà l’incremento di temperatura per unità di volume (T=cal/cm3/s) al passaggio degli US viene utilizzata la seguente formula:T=0.0055αIDove I=intensità spaziale e temporale media (W/cm2); α=coefficiente diassorbimento (dB/cm).La probabilità che si verifichi un effetto biologico termico è descritta dall’indicetermico (IT) che è il rapporto tra potenza acustica (che è la quantità di energia chepassa nell’unità di tempo per l’area di sezione in cui si propaga l’onda) in un punto equella necessaria per produrre in quel punto un incremento di T di 1°C.

Approssimativamente il suo valore è proporzionale all’incremento termico in situ. In sostanza l’IT indica quale sia il massimo incremento termico atteso in qualsiasipunto del tessuto esposto, misurato in base a modelli tessutali (TIS per i tessuti sofficiTIB per l’osso, TIC per l’utilizzo transcranico poiché la sonda è molto vicinaall’osso) ed è direttamente proporzionale alla frequenza.Il valore dell’IT viene automaticamente ricalcolato ed aggiornato sullo schermo alvariare delle regolazioni applicate dall’operatore. Parametri correlati al rischio di rialzo termicoL’incremento locale di temperatura, come riportato negli statements dell’AIUM(American Institute of Ultrasound in Medicine) del 1997, è correlato a:-sorgente di emissione degli US (frequenza, durata degli impulsi, tempo diesposizione) -proprietà tessutali (assorbimento, attenuazione, impedenza acustica, circolo ematico,capacità di replicazione cellulare)Di conseguenza predire l’entità del riscaldamento tessutale è difficile e dipendeprincipalmente dal coefficiente di assorbimento e di conduzione termica dei tessuti,così come dall’entità del raffreddamento locale fornito dalla circolazione ematica. I reali valori di innalzamento termico in situ risultano quindi differenti da quelliteoricamente previsti.

L’incremento termico risulta inoltre differente in base alla composizione del tessutoinsonato, rendendosi minimo nei liquidi e nell’adipe e più marcato nei parenchimisolidi, per raggiungere valori massimi nell’osso (quindi risultano molto sensibili itessuti fetali adiacenti a strutture ossee). I considerazione del risultato complessivamente poco prevedibile di tutte questevariabili l’FDA (Food and Drugs Administration) consiglia di mantenere perprudenza i valori massimi di intensità acustica al di sotto di 720 mW/cm2.Le nuove applicazioni con mezzo di contrasto ecografico (m.d.c.) introducono unaulteriore difficoltà nella determinazione del reale incremento termico poiché l’m.d.cassorbe parte dell’energia US, determinando una attenuazione che può faresottostimare il rialzo termico basandosi sull’IT. Alcune modalità a basso IMutilizzano più di un impulso lungo ogni linea di scansione.

Questo incrementa lasensibilità e la capacità di discriminare fra tessuti e m.d.c. ma aumenta l’intensitàmedia nel tempo degli US rispetto al B-mode. Aumenta così il rischio diriscaldamento. Quindi l’IT rappresentato sullo schermo è maggiore.

Effetti non cavitazionali Si verificano in tessuti che normalmente non contengono gas:-forza radiante: è la forza esercitata dagli US sul tessuto. Per effetto di tale forza itessuti subiscono microspostamenti verso le zone a minor pressione, orientandosinella stessa direzione dell’onda US. Negli eritrociti (cellule sospese in un fluido) èstato osservato un riarrangiamento spaziale delle strutture cellulari esposte, con lorodisposizione a bande parallele distanti tra loro mezza lunghezza d’onda.-torsione acustica: le strutture cellulari e subcellulari esposte ad US subisconofenomeni di torsione, rotazione e traslazione per effetto della disomogeneadistribuzione dell’energia acustica.-streaming: le stesse forze determinanti la torsione, causano la formazione di flussi evortici nei fluidi insonati (con incremento di tale fenomeno in presenza dimicrobolle).

Tale fenomeno potrebbe essere rilevante se si insonano la vescica, igrossi vasi od il liquido amniotico.Regolazione generale dell’ecografo ed effetti sull’esposizione•Output power: aumentandolo si incrementa l’ampiezza pressoria.•Profondità del fuoco: viene regolata per ottenere una buona risoluzione laterale esensibilità. Incrementando la profondità si approfondirà anche il punto di maggiorampiezza pressoria e comunque l’ampiezza pressoria sarà mediamenteincrementata dovunque. Aumenta quindi p– ed il riscaldamento.•Write-zoom box: ogni punto di un’area relativamente piccola viene insonato peruna frazione molto ampia dello stesso frame, con molti impulsi per secondo.

Viene incrementata l’intensità media temporale e il riscaldamento. Se il box èprofondo aumenta anche p– poiché il fuoco è spostato automaticamente inprofondità. •Doppler pulsato con analisi spettrale: una serie continua d’impulsi vienetrasmessa lungo un fascio stazionario di US per un tempo relativamenteprolungato. La PRF è alta ed i picco pressorio è generalmente più basso rispettoall’A-B-M mode. L’intensità acustica può eccedere il limite di 1W/cm2 suggeritodall’FDA.

Oltre al riscaldamento si possono ottenere fenomeni di streamingacustico. Le principali regolazioni sono:-Sample volume: allargandolo si incrementa il numero di cicli per impulso esi riduce l’ampiezza dell’impulso. Spesso è impostata una riduzioneautomatica del voltaggio applicato all’aumentare del volume campione.

I maggiori valori di p– saranno raggiunti per volumi campioni minori.-PRF: incrementandola si riduce l’ampiezza pressoria. Anche se nondovrebbero esservi notevoli variazioni del p– i costruttori spesso impostanouna riduzione automatica del voltaggio applicato all’aumentare della PRF, per mantenere l’intensità media entro i limiti prescritti.-Steering: incrementando l’angolazione rispetto alla direzione del flusso siottiene una riduzione dell’ampiezza pressoria ed un fascio US più ampio,con l’insonazione di ogni punto da parte di più impulsi.

Color Doppler: una serie d’impulsi viene trasmessa lungo ogni linea del colorbox.

I valori d’intensità acustica sono intermedi fra il Doppler pulsato con analisispettrale ed il B-mode. Siccome il fascio US scansiona l’intera regioned’interesse, ogni singolo volume del box colore non rischia di essere esposto avalori elevati di intensità acustica per un periodo prolungato. Il range di PRFapplicate è simile a quello dell’analisi spettrale. Le principali regolazioni sono:-Regolazioni per incrementare la qualità del segnale colore (per rappresentare anche i flussi lenti): viene incrementato il numero di impulsi trasmessi lungo ogni linea di scansione.-Steering: incrementando l’angolazione rispetto alla direzione del flusso siottiene una riduzione dell’ampiezza pressoria ed un fascio US più ampio, con l’insonazione di ogni punto da parte di più impulsi.-Dimensione del box colore: riducendolo si incrementa il rischio disottoporre all’energia acustica per tempi prolungati ogni singolo volumedell’area insonata.

•Modalità 3D: l’esposizione del feto è di durata modesta poiché la gran parte delrisultato dell’esame si basa sulla ricostruzione successiva d’immagine. Inoltresono sottoposte a scansione multiple regioni e quindi la durata dell’esposizione diogni singolo volume è ridotto.

Complessivamente si può ritenere che le condizionidi esposizione acustica siano paragonabili a quelle del B-mode.Peculiarità d’interazione in presenza di mezzo di contrasto ecografico: effetti inpresenza di ampiezze pressorie lievi-moderate ed elevateAMPIEZZA PRESSORIA APPLICATA LIEVE-MODERATA (la pressioneacustica applicata è di ampiezza ridotta e varia in modo sinusoidale nel tempo, confrequenza costante).

Oscillazioni volumetriche lineari: la microbolla si espande e si contrae in risposta agliUS con una variazione di ampiezza dipendente dalla frequenza incidente e lafrequenza dell’eco di ritorno è analoga a quella degli US incidenti. In particolare talevariazione di ampiezza è massima se la frequenza corrisponde a quella di risonanza,la quale è inversamente proporzionale al raggio iniziale della bolla. La frequenza dirisonanza dipende dalle proprietà elastiche del gas e della membrana, dalla densitàdel medium circostante e dalla tensione superficiale all’interfaccia liquido-gas.

Un’altro parametro che influenza il valore della frequenza di risonanza è il coefficiente dismorzamento che dipende anch’esso dalle proprietà elastiche della membrana.All’aumentare di tale coefficiente la risposta di risonanza si riduce progressivamente.

Quando la variazione di ampiezza è piccola in relazione al raggio iniziale della bolla,la risposta meccanica della bolla produce ulteriori US che hanno la medesimafrequenza degli US incidenti, con ampiezza pressoria proporzionale a quella degli USincidenti. L’ampiezza pressoria dell’eco di ritorno dalle microbolle è maggiore diquella dell’eco proveniente dai globuli rossi e questo consente di discriminare ilsegnale emesso dal m.d.c.

Conversione dell’energia meccanica: la microbolla vibrando estrae parte dell’energiameccanica degli US incidenti, producendo in minima parte altra energia meccanicacome eco di ritorno (scattering), mentre la maggior parte dell’energia incidente vieneconvertita in energia termica. L’estrazione di energia incidente da parte dellamicrobolla in vibrazione è direttamente proporzionale al raggio della bolla a riposoed alla intensità degli US, mentre è inversamente proporzionale alla frequenzaincidente ed al coefficiente di smorzamento.L’intensità del fascio US che attraversa una sospensione di microbolle di m.d.c.decresce a causa dell’estrazione di energia operata dalle bolle in vibrazione. Taleattenuazione, espressa dal coefficiente di attenuazione, dipende in primo luogo dallaconcentrazione delle microbolle ed è tendenzialmente elevato per gli m.d.c. rispettoall’attenuazione nei tessuti soffici. Nell’ambito dell’attenuazione totale unacomponente importante è determinata dal coefficiente di assorbimento che determinala quota di energia meccanica convertita in energia termica. Il rapporto fra ilcoefficiente di assorbimento e quello di attenuazione è di poco inferiore ad uno,confermando che la gran parte della energia degli US incidenti è convertita in energiatermica con riscaldamento del medium. La temperatura raggiunta dipende dal tempodi esposizione, dalla distribuzione spaziale del fascio US e dalle proprietà di trasportotermico del tessuto insonato.Forza radiante: è la forza esercitata dal fascio US incidente sulla microbolla. Essa èdiretta nella stessa direzione degli US. Quando la concentrazione del m.d.c. èsufficientemente elevata il movimento delle microbolle in risposta agli US èapprezzabile anche per un uso diagnostico degli US [11]. Il movimento dellamicrobolla sottopone le cellule vicine ad uno stress meccanico che le puòdanneggiare [12]. Se si applica un campo di US nella porzione laterale di un vaso incui stia scorrendo sangue con m.d.c., la forza radiante tende a sospingere lemicrobolle verso la porzione laterale del lume e possono crearsi interazionimeccaniche con l’endotelio [13]. Le microbolle di m.d.c. in vibrazione possonoattrarre su di loro le microparticelle biologiche vicine [14]. L’entità e la direzionedella forza radiante agente sulla microbolla dipendono dalla sua dimensionerelativamente a quella di risonanza. Se tale dimensione corrisponde a quella dirisonanza allora la forza radiante è zero. Se la dimensiona è minore, le bolletenderanno a raggrupparsi per ampiezza pressoria massima mentre se la dimensione èmaggiore tenderanno a raggrupparsi per ampiezza pressoria minima. Se vibrano contemporaneamente più m.d.c., la forza radiante che si sviluppa fra duediverse microbolle può essere attrattiva se entrambe hanno dimensione minore diquella di risonanza. L’ampiezza pressoria applicata sarà grande (per fare aggregarebolle con diametro inferiore a quello di risonanza) e quindi potranno aversi effettimeccanici sulle cellule che la bolla in vibrazione incontra sul proprio percorso.Streaming: quando si espone un fluido ad un fascio US, ogni volume elementare delfluido è sottoposto a forze che determinano la formazione di vortici che creano stressviscoso alle strutture vicine. La velocità massima di tali vortici è proporzionale alcoefficiente di attenuazione del medium ed è verosimile che in presenza di m.d.c.(che determina un incremento dell’attenuazione) i fenomeni di streaming siano

accentuati.

È stato riportato danno cellulare associato allo stress viscoso nel caso disospensioni di cellule [15] e che i moti convettivi correlati ai vortici consentono diraffreddare particelle precedentemente riscaldate [16]. Se una sospensione di cellule,in presenza di m.d.c., viene sottoposta ad una fascio di US, gli effetti biologici siverificano per ampiezza pressorie minori che in assenza di m.d.c. e sono almeno inparte attribuibili allo streaming [17].AMPIEZZA PRESSORIA APPLICATA ELEVATA Distruzione del rivestimento della microbolla: quando la parete della microbollaviene distrutta dalle sollecitazioni meccaniche a cui la sottopongono gli US il gas inessa contenuto fuoriesce e forma bolle libere. È stato osservato [18] comel’esposizione di Quantison (che è composto da aria con una parete di albumina) a10 cicli di US (1.6 MPa e 0.5 MHz) sia seguito da un incremento dello scattering chepoi scompare entro 30 secondi. Tale scattering precoce è dovuto al gas liberofuoriuscito dalle bolle distrutte che poi si è disciolto nel medium.È stato dimostrato [19] che la microbolla è sottoposta ad uno stress meccanico ingrado di danneggiarla già utilizzando ampiezze pressorie di poche centinaia di kPa.Una teoria datata [20], ma confermata da studi recenti, ipotizza che la superficie diuna bolla divenga instabile dopo una iniziale espansione se il raggio che si ottienenella successiva contrazione è tale da fare in modo che il rapporto “raggio incontrazione/raggio massimo in espansione” sia 0.1 o meno. Esponendo le microbollaad un singolo impulso costituito da un ciclo in una sequenza espansione-compressione (picco di P negativa 800 kPa, frequenza 2.25 MHz) si verifica laframmentazione quando il rapporto fra raggio massimo in espansione e raggio ariposo è 3 o maggiore. Esponendo le microbolla alla stessa frequenza ma ad unimpulso costituito da due cicli si osserva come il valore di raggio per cui si creainstabilità sia maggiore del diametro a riposo, come aumenti in modo lineare allapressione applicata e sia inversamente proporzionale alla frequenza. Laframmentazione inoltre avviene più frequentemente se la prima metà del ciclo è diespansione.Emissione di armoniche e subarmoniche: applicando elevate ampiezze pressorie lavibrazione della microbolla diviene non lineare. Pertanto l’eco di ritorno comprendefrequenze multiple di quella incidente (armoniche) e frequenze che rappresentanofrazioni di quella incidente (subarmoniche). La presenza di armoniche ad altafrequenza può essere considerata segno di probabile cavitazione instabile [21].Crescita dimensionale della microbolla: questo fenomeno può avvenire in due modi.Grazie alla forza radiante due bolle di m.d.c. di diametro minore di quello dirisonanza possono avvicinarsi talmente da fondersi. In secondo luogo una bolla di gaslibero, oscillando, presenta una fuoriuscita di gas nel momento della contrazione edun ritorno di gas in espansione: se vi è una quantità sufficiente di gas nel fluidocircostante e viene applicata un’ampiezza pressoria abbastanza elevata la quantità digas in entrata nella bolla può divenire maggiore di quello in uscita.

Riscaldamento del medium: questo fenomeno, presente anche in assenza di m.d.c., èincrementato dalla presenza delle microbolle [22]. Tale fenomeno è osservato anchein vivo poiché nel rene di topo esteriorizzato [23] in presenza di Optison e di US a3.2 MHz si può osservare un raddoppio di breve durata della temperatura.Cavitazione instabile: può verificarsi per frequenze simili a quelle diagnostiche (1-10MHz) quando la dimensione della microbolla sia analoga o minore di quella dirisonanza, con ampiezza pressoria applicata 0.2 MPa o maggiore. Il collasso dellabolla che si verifica dopo la sua espansione (con diametro massimo raggiunto doppioo maggiore rispetto a quello iniziale) può essere simmetrico od asimmetrico. Nelcollasso simmetrico si crea un’alta pressione all’interno della microbolla così comeun elevato gradiente pressorio con l’esterno e si può riscontrare anche un rialzotermico. Si creano inoltre molecole sonochimiche altamente reattive che, in presenzadi sospensioni cellulari, possono danneggiare il DNA. Si osserva inoltre che se il gascontenuto nella bolla presenta una grande capacità di assorbire calore (come iperfluorocarburi) la produzione di reattivi sonochimici è ridotta [24]. Il collassoasimmetrico si verifica quando la microbolla si trova vicino ad una struttura solida osemisolida (anche cellule). In tal caso il liquido circostante penetra nella bolla inmodo non uniforme e si crea un flusso liquido locale ad alta energia cinetica che puòdanneggiare le cellule [25]. Evidenze disponibili sugli effetti biologici degli ultrasuoniProve nell’animale da laboratorioI bioeffetti correlati all’esposizione agli US sono dovuti sia all’effetto termico sia aquello cavitazionale. Se le condizioni di esposizione sono tali da potere consideraretrascurabili quelli termici allora nei tessuti liberi dal gas i bioeffetti sono minimi,mentre la presenza di microbolle di m.d.c. favorisce la formazione di nuclei dicavitazione, rendendo così suscettibili al danno da US anche tali tessuti. EMOLISIIl cuore murino [26] è stato esposto, attraverso la parete toracica, ad un fascio USpulsato (PRF=100 Hz) per 5 minuti ad una frequenza di 1.15 o 2.35 MHz. Allafrequenza di 1.15 MHz il picco di pressione negativa calcolato alla superficie delcuore variava da 1.38 a 3.6 MPa. Alla frequenza di 2.35 MHz il valore eraunicamente di 4.4 MPa. Nei controlli è stata somministrata e.v. soluzione salinaoppure nulla (questi ultimi non sono stati sottoposti al fascio US) mentre negli altrianimali 4 boli di Albunex (volume totale 0.1 ml). Gli animali sono stati poisacrificati ed il sangue è stato raccolto mediante puntura cardiaca, per valutare ilgrado di emolisi. Per esposizione a 1.15 MHz e 3.6 MPa la percentuale di emolisi èrisultata comparabile negli animali che avevano ricevuto soluzione salina e in quellinon infusi e non sottoposti ad US. Questo indica che in vivo, in assenza di m.d.c.,l’esposizione ad US anche ad un picco pressorio negativo elevato non induce in pratica emolisi.

Negli animali che hanno ricevuto m.d.c. l’esposizione ad US confrequenza >1.15 MHz ha portato ad un incremento della percentuale di emolisi, conun valore del 4% per le condizioni di esposizioni maggiori. In particolare a talefrequenza il valore soglia di picco di pressione negativa alla superficie cardiaca per lacomparsa di emolisi è risultato 1.9 MPa. Si deduce che in presenza di m.d.c. in vivol’emolisi indotta da US è possibile per applicazioni diagnostiche ma il valore sogliadi frequenza relativamente elevato (1.15 MHz), associato alla forte dipendenza delvalore soglia dalla frequenza, induce a ritenere che la percentuale di emolisi per lamaggior parte delle esposizioni diagnostiche sia bassa.DANNO MICROVASCOLAREInfondendo 10 ml/kg di Albunex[27] ed esponendo il topo ad US continui opulsati a frequenza di 1.09 MHz si osserva come per esposizione continua (100 sec)la presenza di petecchie intestinali sia incrementata in presenza di m.d.c. Per talicondizioni di esposizione si ritiene che i meccanismi termici giochino un ruoloimportante nel determinare il danno. Per esposizione pulsata (100 sec) l’incrementodel numero di petecchie nei confronti dei controlli è di 30 volte. Il numero dellepetecchie aumenta (ed il valore soglia di picco pressorio diminuisce) con l’aumentaredella dose di m.d.c. e con l’incremento della durata dell’impulso. Il valore soglia dipicco pressorio per la comparsa di petecchie è 0.8 MPa mentre per l’emorragia è 2.4MPa. La valutazione della formazione di petecchie intestinali è stata effettuata anchecomparando 4 m.d.c. contenenti sia aria sia perfluorocarburi [28]. Applicando USpulsati (PRF=1kHz) il valore soglia di picco pressorio per la comparsa di petecchie èrisultato 0.85 MPa, 1.2 MPa, 3 MPa per frequenze rispettivamente di 0.4 MHz, 1.09MHz, 2.4 MHz, valori vicini ai limiti dei comuni ecografi. Gli m.d.c. contenentiperfluorocarburi sembrano favorire maggiormente la formazione di petecchie, pervalori soglia di picco pressorio minori.Insonando il muscolo di ratto in presenza di Optison (0.24 ml) con modalità diimaging armonico a 2.3 MHz in trasmissione e 4.6 MHz in ricezione [29], con unsingolo frame ed IM compreso fra 0.4 a 1, la rottura capillare nel muscolo è statarilevata unicamente in presenza di m.d.c. ed il numero di capillari danneggiati èincrementato con l’aumentare dell’IM.Questi dati sono stati confermati da uno studio più recente [30] nel quale è statoutilizzato Optison (da 0.05 a 5 ml/kg) ed è stata ricercata la presenza di petecchieintestinali e muscolari utilizzando US ad 2.5 MHz per tempi di 10 sec in scansione e10 sec in ricezione. Il numero di petecchie è aumentato con l’incremento della dose edell’ampiezza pressoria. Inoltre il numero di petecchie è circa uguale sia che siesegua una singola scansione sia che se ne eseguano numerose: questo indica che ildanno da cavitazione è precoce.Il danno endoteliale nel mesentere di topo è stato osservato in presenza di Levovistcon US in modalità armonica a 1.8 MHz ed IM 1.6. Il danno endoteliale è statodimostrato unicamente negli animali infusi con m.d.c. ed i capillari si sono dimostratipiù sensibili delle venule [31].

Nel rene di ratto [32] è stato ricercato il danno vascolare per esposizione ad UScontinui (30 Hz) o pulsati (1 Hz) con frequenze da 1.8 a 6 MHz ed IM da 0.4 a 1.6.Sono stati testati vari m.d.c. contenenti tutti perfluorocarburi ma con paretistabilizzanti di diversa composizione. Sono state rilevate petecchie ed emorragie constravaso nello spazio glomerulare e nei tubuli contorti prossimali. L’imagingintermittente e le frequenze minori si sono dimostrate più dannose dell’imagingcontinuo, con un danno vascolare significativo osservato per 1.8 MHz ed IMmaggiore di 0.8 (picco di pressione negativa 1.26 MPa). Il danno era presente dopo15 sec di esposizione, incrementando con il tempo. La composizione della parete delm.d.c. non si è dimostrata in grado di influenzare l’entità del danno.A livello del polmone di ratto [33] sono stati applicati per 5 minuti US pulsati(PRF=100) ad 1.2 MHz con un picco di pressione positiva di 2 MPa, che è unacondizione di esposizione pressoria, per tale frequenza, due volte maggiore al limiteper indurre emorragie polmonari tramite US in assenza di m.d.c. L’area di danno vascolare sulla superficie polmonare nei topi infusi con m.d.c. non èrisultata diversa da quella presente nei topi infusi con soluzione salina, indicandocome la cavitazione instabile correlata al m.d.c. non sia il meccanismo di dannoprevalente nel polmone. La barriera ematoencefalica (BEE) di ratto è stata indagata [34] per valutare lemodificazioni di permeabilità dopo infusione di Optison (0.05 ml/kg) in una venaauricolare ed applicazione di US pulsati con frequenza di 1.63 MHz (PRF=1 Hz;ampiezza pressoria da 0 a 5 MPa) per un tempo totale di 20 sec. L’analisidell’encefalo con Risonanza Magnetica Nucleare (RMN) ha mostrato un incrementodi permeabilità della BEE negli animali infusi con m.d.c., con persistenza di talefenomeno fino a 6 ore dall’infusione ed un successivo declino fino al ritorno ad unapermeabilità normale .L’analisi istologica ha evidenziato un danno encefalico ed unostravaso ematico nel 70% degli animali esposti a 5 MPa e nel 25% di quelli esposti a2-3 MPa.Normalmente la litotrissia induce scarso danno tessutale in assenza di gas. Inpresenza di Albunex[35] ed US con picco di pressione positiva di 2 MPa(relativamente bassa) è stato rilevato un minimo danno negli animali non infusi(polmone, intestino), mentre in quelli infusi con m.d.c. sono state osservate esteseemorragie nel muscolo, grasso, mesentere, intestino, rene, vescica, stomaco,vescicole seminali. Se ne deduce che il m.d.c. funge da nucleo di cavitazione ancheper pressioni applicate inferiori a quelli utilizzate nella pratica clinica.E’ stato anche indagato per quanto tempo il m.d.c. fornisca nuclei di cavitazione [36],iniettando una singola dose di Albunex (0.1 ml) e sottoponendo il topo a litotrissia(200 impulsi a 2 MPa) a distanza di tempo dall’iniezione variabile fra 5 minuti e 24ore. In tali condizioni il danno in vari tessuti è stato rilevato fino a 4 oredall’iniezione, mentre applicando una pressione vicina a quella realmente utilizzatanella pratica clinica (60 MPa) il danno era presente fino a 6 ore. Effettuando la litotrissia dopo 24 ore non è stato evidenziato danno neppure a queste pressioni.Quindi dopo che il m.d.c. iniettato è diventato non efficiente dal punto di vistadell’imaging (pochi minuti), esso fornisce per molte ore nuclei di cavitazione (piccolebolle stabilizzate ed aria intrappolata in frammenti di albumina) che favoriscono ildanno tessutale da cavitazione. EFFETTI CARDIACIGli US sono in grado di produrre effetti sul ritmo cardiaco anche in assenza di m.d.c.Un singolo impulso ad alta intensità applicato durante la diastole favorisce lecontrazioni ventricolari premature (CVP) nel topo [37], mentre se l’impulso èapplicato durante la sistole si riduce la pressione aortica [38]. Per esposizione ad UScon frequenza 1.2 MHz con un burst singolo di 5 ms, il valore soglia per la comparsadi CVP nel topo è 2 MPa e tale fenomeno è più frequente all’aumentare della duratadell’impulso ed al ridursi della frequenza.In presenza di m.d.c. [39] si riduce tale valore soglia. In particolare utilizzando USpulsati ad 1.2 MHz per 5 ms esso diviene 0.25 MPa. Per una durata d’impulso di 10μs il valore diviene 1 MPa.Utilizzando US ad 1.7 MHz [40] non sono state rilevate CVP né petecchiemiocardiche nei topi non infusi mentre esse comparivano in presenza di m.d.c., conun valore soglia di 1 MPa per la comparsa di CVP e di 0.5 MPa per la comparsa didanno microvascolare. Il trigger endosistolico, l’incremento dell’ampiezza pressoria edella dose di m.d.c. rendono maggiore lo sviluppo sia di CVP che di petecchiemiocardiche. Prove in vitroGli effetti del contatto fra cellule ed m.d.c. in presenza di US sembrano dipendere ingran parte dal valore del picco di pressione negativa e sono correlati allo stressmeccanico (dovuto all’attività pulsatile delle microbolle indotta dagli US) e, perampiezze pressorie maggiori, alla cavitazione instabile. Gli studi in vitro si avvalgonosostanzialmente di due modelli: il monostrato cellulare e la sospensione cellulare. Nelcaso del monostrato cellulare una porzione della superficie cellulare entra in contattocon il m.d.c., subendo gli effetti del microstreaming (generazione di flusso nel fluidoextracellulare con conseguente stress meccanico di membrana). Vi sono dati cheindicano come lo stress meccanico correlato al microstreaming (e quindi all’attivitàpulsatile della microbolla) possa danneggiare la membrana cellulare per valori diampiezza pressoria inferiori a quelli necessari per indurre cavitazione instabile [41].Nell’ambito delle sospensioni cellulari (viene utilizzato solitamente il sangue intero)un dato importante sembra essere il rapporto fra la concentrazione cellulare e quelladel m.d.c. per cui gli effetti cellulari incrementano in modo inverso alla terza potenzadella distanza media cellula-microbolla [42].

La cavitazione instabile induce laproduzione di radicali liberi con sviluppo di perossido di idrogeno e danno genomico[43]. Inoltre si riscontra la sonoporazione della membrana cellulare (transitorioincremento della permeabilità di membrana) [44 dimostrato unicamente negli animali infusi con m.d.c. ed i capillari si sono dimostratipiù sensibili delle venule [31].Nel rene di ratto [32] è stato ricercato il danno vascolare per esposizione ad UScontinui (30 Hz) o pulsati (1 Hz) con frequenze da 1.8 a 6 MHz ed IM da 0.4 a 1.6.Sono stati testati vari m.d.c. contenenti tutti perfluorocarburi ma con paretistabilizzanti di diversa composizione. Sono state rilevate petecchie ed emorragie constravaso nello spazio glomerulare e nei tubuli contorti prossimali. L’imagingintermittente e le frequenze minori si sono dimostrate più dannose dell’imagingcontinuo, con un danno vascolare significativo osservato per 1.8 MHz ed IMmaggiore di 0.8 (picco di pressione negativa 1.26 MPa). Il danno era presente dopo15 sec di esposizione, incrementando con il tempo. La composizione della parete delm.d.c. non si è dimostrata in grado di influenzare l’entità del danno.A livello del polmone di ratto [33] sono stati applicati per 5 minuti US pulsati(PRF=100) ad 1.2 MHz con un picco di pressione positiva di 2 MPa, che è unacondizione di esposizione pressoria, per tale frequenza, due volte maggiore al limiteper indurre emorragie polmonari tramite US in assenza di m.d.c. L’area di danno vascolare sulla superficie polmonare nei topi infusi con m.d.c. non èrisultata diversa da quella presente nei topi infusi con soluzione salina, indicandocome la cavitazione instabile correlata al m.d.c. non sia il meccanismo di dannoprevalente nel polmone. La barriera ematoencefalica (BEE) di ratto è stata indagata [34] per valutare lemodificazioni di permeabilità dopo infusione di Optison (0.05 ml/kg) in una venaauricolare ed applicazione di US pulsati con frequenza di 1.63 MHz (PRF=1 Hz;ampiezza pressoria da 0 a 5 MPa) per un tempo totale di 20 sec. L’analisidell’encefalo con Risonanza Magnetica Nucleare (RMN) ha mostrato un incrementodi permeabilità della BEE negli animali infusi con m.d.c., con persistenza di talefenomeno fino a 6 ore dall’infusione ed un successivo declino fino al ritorno ad unapermeabilità normale .L’analisi istologica ha evidenziato un danno encefalico ed unostravaso ematico nel 70% degli animali esposti a 5 MPa e nel 25% di quelli esposti a2-3 MPa.Normalmente la litotrissia induce scarso danno tessutale in assenza di gas. Inpresenza di Albunex[35] ed US con picco di pressione positiva di 2 MPa(relativamente bassa) è stato rilevato un minimo danno negli animali non infusi(polmone, intestino), mentre in quelli infusi con m.d.c. sono state osservate esteseemorragie nel muscolo, grasso, mesentere, intestino, rene, vescica, stomaco,vescicole seminali. Se ne deduce che il m.d.c. funge da nucleo di cavitazione ancheper pressioni applicate inferiori a quelli utilizzate nella pratica clinica.E’ stato anche indagato per quanto tempo il m.d.c. fornisca nuclei di cavitazione [36],iniettando una singola dose di Albunex (0.1 ml) e sottoponendo il topo a litotrissia(200 impulsi a 2 MPa) a distanza di tempo dall’iniezione variabile fra 5 minuti e 24ore. In tali condizioni il danno in vari tessuti è stato rilevato fino a 4 oredall’iniezione, mentre applicando una pressione vicina a quella realmente utilizzatanella pratica clinica (60 MPa) il danno era presente fino a 6 ore.

Effettuando la litotrissia dopo 24 ore non è stato evidenziato danno neppure a queste pressioni.Quindi dopo che il m.d.c. iniettato è diventato non efficiente dal punto di vistadell’imaging (pochi minuti), esso fornisce per molte ore nuclei di cavitazione (piccolebolle stabilizzate ed aria intrappolata in frammenti di albumina) che favoriscono ildanno tessutale da cavitazione. EFFETTI CARDIACIGli US sono in grado di produrre effetti sul ritmo cardiaco anche in assenza di m.d.c.Un singolo impulso ad alta intensità applicato durante la diastole favorisce lecontrazioni ventricolari premature (CVP) nel topo [37], mentre se l’impulso èapplicato durante la sistole si riduce la pressione aortica [38]. Per esposizione ad UScon frequenza 1.2 MHz con un burst singolo di 5 ms, il valore soglia per la comparsadi CVP nel topo è 2 MPa e tale fenomeno è più frequente all’aumentare della duratadell’impulso ed al ridursi della frequenza.In presenza di m.d.c. [39] si riduce tale valore soglia. In particolare utilizzando USpulsati ad 1.2 MHz per 5 ms esso diviene 0.25 MPa. Per una durata d’impulso di 10μs il valore diviene 1 MPa.Utilizzando US ad 1.7 MHz [40] non sono state rilevate CVP né petecchiemiocardiche nei topi non infusi mentre esse comparivano in presenza di m.d.c., conun valore soglia di 1 MPa per la comparsa di CVP e di 0.5 MPa per la comparsa didanno microvascolare. Il trigger endosistolico, l’incremento dell’ampiezza pressoria edella dose di m.d.c. rendono maggiore lo sviluppo sia di CVP che di petecchiemiocardiche. Prove in vitroGli effetti del contatto fra cellule ed m.d.c. in presenza di US sembrano dipendere ingran parte dal valore del picco di pressione negativa e sono correlati allo stressmeccanico (dovuto all’attività pulsatile delle microbolle indotta dagli US) e, perampiezze pressorie maggiori, alla cavitazione instabile. Gli studi in vitro si avvalgonosostanzialmente di due modelli: il monostrato cellulare e la sospensione cellulare. Nelcaso del monostrato cellulare una porzione della superficie cellulare entra in contattocon il m.d.c., subendo gli effetti del microstreaming (generazione di flusso nel fluidoextracellulare con conseguente stress meccanico di membrana). Vi sono dati cheindicano come lo stress meccanico correlato al microstreaming (e quindi all’attivitàpulsatile della microbolla) possa danneggiare la membrana cellulare per valori diampiezza pressoria inferiori a quelli necessari per indurre cavitazione instabile [41].Nell’ambito delle sospensioni cellulari (viene utilizzato solitamente il sangue intero)un dato importante sembra essere il rapporto fra la concentrazione cellulare e quelladel m.d.c. per cui gli effetti cellulari incrementano in modo inverso alla terza potenzadella distanza media cellula-microbolla [42]. La cavitazione instabile induce laproduzione di radicali liberi con sviluppo di perossido di idrogeno e danno genomico[43]. Inoltre si riscontra la sonoporazione della membrana cellulare (transitorioincremento della permeabilità di membrana) [44].

SOSPENSIONI CELLULARILa cavitazione instabile si riduce all’aumentare dell’ematocrito [45] ma applicandoampiezze pressorie relativamente elevate questa relazione si riduce. Infatti se siapplicano US continui alla frequenza di 1 MHz con picco di ampiezza pressorianegativa di 0.4 MPa si rileva un sostanziale riduzione della cavitazione instabileaumentando l’ematocrito al di sopra del 10%, mentre utilizzando US pulsati conanaloga frequenza e con picco di pressione negativa 2.7 MPa la frazione di cellulelisate decresce all’aumentare dell’ematocrito ma il numero di cellule lisate èpressoché costante [46]. Di conseguenza l’aumento dell’ematocrito non limita insenso assoluto la lisi cellulare, la quale può addirittura incrementare se all’aumentodel numero delle cellule corrisponde un incremento della concentrazione di m.d.c.Pertanto assume maggiore importanza il rapporto fra ematocrito e concentrazione delm.d.c. Con l’uso di US pulsati si rileva [47] come per un dato picco di pressionenegativa (al di sopra del valore soglia per la comparsa di cavitazione) si abbia unariduzione dell’emolisi all’aumentare della frequenza, mentre non abbia moltaimportanza in tal senso la durata ed il numero degli impulsi (a patto che il rapportofra tempo totale e numero d’impulsi sia costante). La dimensione cellulare influenzala facilità con cui si genera emolisi, con maggiore sensibilità da parte delle cellulecon dimensione maggiore, come nel caso di eritrociti adulti rispetto a quelli fetali[48]. La composizione della microbolla può influenzare il tasso di emolisi, dato chegli m.d.c. contenenti perfluorocarburi (Optison), confrontati con quelli contenti aria(Albunex) dimostrano di favorirla [49], per cui alle stesse condizioni di esposizionesi rileva come il valore soglia di picco di pressione negativa per la comparsa diemolisi si riduca in presenza di Optison. La verosimile spiegazione è che questotipo di gas si dissolva meno rapidamente nel medium circostante, consentendo lapermanenza di nuclei di cavitazione anche dopo la rottura della microbolla. Al tempostesso l’incremento della durata dell’impulso causa un lieve aumento dell’emolisi nelcaso dell’Albunex, a causa della più rapida distruzione delle microbolle.MONOSTRATO CELLULAREUna caratteristica importante di questo modello è l’adesione fra cellule e substrato,che può venire ridotta dalla presenza di m.d.c. ed US. Applicando US pulsati(PRF=500) perpendicolarmente ad un monostrato endoteliale [50] si rileva come ildistacco cellulare sia più marcato con l’incremento dell’ampiezza pressoria e lariduzione della frequenza (andando da un valore soglia di 0.5 MPa per 1 MHz a 1MPa per 3.5 MHz). In un monostrato di cellule epiteliali [51] l’applicazione di US inanalisi spettrale Doppler determina valori soglia per la comparsa rispettivamente disonoporazione e morte cellulare di 0.15 MPa e 0.23 MPa. Se ne deduce che i valorisoglia per la comparsa di bioeffetti nel modello del monostrato cellulare siano minoridi quelli rilevati nel modello della sospensione cellulare. La sonoporazione consentedi transfettare le cellule con materiale genetico, come richiesto dalle terapie geniche.Anche questo fenomeno risulta più evidente all’incrementarsi dell’ampiezza pressoria e la cavitazione favorirebbe l’incremento della permeabilità di membrana [53].Analizzando il tasso di transfezione in un monostrato di cellule epidermiche inpresenza di Optison ed US a 1.5 MHz si rileva come la presenza delle microbollefavorisca la penetrazione del materiale genetico nella cellula, ma si ritiene che il tassodi morte cellulare indotto dai danni cavitazionali possa rendere meno applicabile delprevisto tale metodica in terapia genica.FAGOCITOSI DELLE MICROBOLLE Le cellule deputate alla fagocitosi possono interiorizzare le microbolle di m.d.c.Questo rende tali cellule più sensibili ai bioeffetti dovuti all’attività acustica che lemicrobolle mantengono anche se fagocitate [54]. Sottoponendo in vitro un m.d.c.(MP1950), sia libero nel medium sia fagocitato da neutrofili, ad uno o tre cicli diimpulsi (2.25 MHz; 600 kPa) [55] si osserva come la massima espansione delle bollesia maggiore (5 μm) per quelle libere che per quelle fagocitate (3.5 μm),verosimilmente in relazione alla maggiore viscosità del citoplasma cellulare rispettoall’ambiente extracellulare. In particolare tale differenza di espansione si rileva se gliimpulsi sono brevi. Aumentando la massima ampiezza della pressione negativa a 0.9MPa e poi a 1.6 MPa si verifica prima un’espansione della bolla fagocitata fino ad unvolume molto vicino a quello del citoplasma cellulare e poi una espansione tale dalisare la cellula stessa. Se un monostrato di macrofagi che hanno fagocitato Optisonsono sottoposti in vitro ad US pulsati con 4.5 MHz e con picco di pressione negativaprima di 0.73 MPa e poi ad 1.1 MPa si rileva prima un’alterazione della permeabilitàdi membrana poi la lisi cellulare. L’analisi di microfotografie mostra come unasingola cellula venga distrutta da una bolla fagocitata. La modalità Doppler risulta piùefficace del B-mode nell’indurre il danno cellulare in presenza di m.d.c., a parità dipicco di pressione negativa. Confrontando gli effetti dell’esposizione ad US continuio pulsati su un monostrato di cellule macrofagiche in presenza di Optison sievidenzia come il valore soglia di picco di pressione negativa per la comparsa dimorte cellulare sia minore per l’esposizione continua (per una esposizione di 60 sec ivalori sono rispettivamente di 0.05 MPa per US continui e 0.21 MPa per US pulsati).Si rileva comunque come anche i valori soglia in presenza di US pulsati sianosostanzialmente minori di quelli necessari per indurre cavitazione, suggerendo comeil meccanismo scatenante il danno cellulare sia in prima istanza lo stress meccanico alconfine fra cellula e m.d.c. Attualmente non è chiaro quale sia il preciso meccanismodi danno cellulare in presenza di m.d.c. fagocitato ma bisogna considerare come talefenomeno sia potenzialmente importante dato che la fagocitosi del m.d.c. si verificaanche nell’uso diagnostico degli US.

Dati nell’uomo e raccomandazioni internazionaliNotevole interesse riveste l’esecuzione di esami in gravidanza, dato il diffuso utilizzodegli US in epoca gestazionale molto precoce, quando il feto è in generale piùsuscettibile agli insulti di qualsiasi genere. I primi dati epidemiologici disponibili sugli effetti post-natali dell’esposizione fetalead US (Ziskin, 1972) risalgono agli anni ’70 e sono ricavati da questionari. Essiriguardano ampie casistiche (fino a 340000 soggetti) di soggetti in età pediatrica,seguiti però per pochi mesi dopo il parto. Tali casistiche escluderebbero tuttaviaeffetti negativi a breve termine. Altri studi (Bernstein, 1969; Koranyi, 1972) nei qualiè stata considerata anche l’esposizione a Doppler continuo non hanno evidenziato ad1 anno di età alcuna alterazione neurologica né dello sviluppo corporeo e mentale.Due analisi retrospettive di un’ampia casistica (2135 gravidanze non gemellari,esaminati o non esaminati in utero con US) ha portato a risultati discordanti: unaprima valutazione dei dati (Moore, 1982) ha evidenziato una lieve riduzione,statisticamente significativa, del peso alla nascita nei neonati esposti. Una secondaanalisi dei dati (Stark, 1984) non ha invece rilevato differenze di peso corporeo allanascita né alterazioni di vari parametri corporei, neurologici, psicologici a 7 e a 12anni. Tuttavia è stato riscontrato una lieve incremento dell’incidenza di dislessia a7-12 anni negli esposti. Una conferma di questi dati è stata ricercata in un’ampiarecente casistica (Salvesen, 1992): 2011 soggetti di 8-9 anni esposti e non esposti adUS in utero. Non è stato confermato l’incremento d’incidenza di dislessia. Un altrostudio (Newnham 2004) ha riguardato il confronto fra soggetti esposti in utero a 5ecografie+1 flussimetria Doppler e soggetti esposti ad una sola ecografia e non sonostate riscontrate alterazioni del peso corporeo né dello sviluppo psicomotorio oneurologico ad 1 ed 8 anni di età. Nel 2005 l’AIUM ha affermato che non sono attualmente dimostrati effetti dannosi alungo termine correlati all’esposizione fetale ad US, in particolare non sono statiriscontrati effetti teratogeni né alterazioni dello sviluppo neuro-psico-motorio. Alcunistudi hanno riportato un incremento dell’incidenza di mancinismo o basso peso allanascita, in particolare per frequenti esposizioni allo studio Doppler, ma questi datinon sono stati confermati in altre casistiche. Inoltre è necessario considerare comemolte indagini epidemiologiche disponibili siano antecedenti il 1992, anno in cui ilimiti di esposizione acustica per le applicazioni fetali/ostetriche sono stati modificatiin maniera sostanziale. Attualmente sono disponibili varie linee guida sulla sicurezza per l’ecografia fetale(quelle del BMUS, British Medical Ultrasound Society, e del ISUOG, InternationalSociety of Ultrasound in Obstetrics and Gynecology, ne sono esempi). Gli effetti termici sono potenzialmente rischiosi in 3 casi:-l’embrione di meno di 8 settimane (tessuti embrionali più lassi ed immersi inambiente liquido)-il cervello ed il midollo spinale del feto e del neonato-l’occhio (in un soggetto di qualsiasi età, per l’assenza di una vascolarizzazione che raffreddi i tessuti)

Fra le varie applicazioni quelle Doppler risultano più efficaci nel produrre bioeffettitermici, in particolare il Doppler pulsato con analisi spettrale dato che vengonoutilizzate intensità elevate e prolungati tempi di insonazione all’interno del limitatospazio del volume-campione. Particolare attenzione viene posta all’analisi deglieffetti che il riscaldamento può avere sull’encefalo fetale, dato che il rialzo termicoaumenta con l’età gestazionale, per la progressiva ossificazione del cranio (lamineralizzazione delle ossa fetali inizia verso la 10°-12° settimana). È noto come lavascolarizzazione encefalica abbia scarso effetto di raffreddamento ed è dimostratocome un danno irreversibile all’encefalo fetale sia determinato certamente per unvalore soglia di rialzo termico pari a 4 °C per 5 muniti. L’utilizzo prolungato delDoppler pulsato con analisi spettrale su tessuti soffici adiacenti a strutture ossificatepuò indurre un rialzo termico maggiore di tale valore, mentre il B-mode non induceincrementi termici maggiori di 1,5 °C, valore che è considerato assolutamente sicuronell’utilizzo fetale, anche se mantenuto per tempi indefiniti. Casi particolari in cui porre ancora maggiore attenzione agli effetti termici sono:-l’utilizzo delle sonde endocavitarie, in cui il riscaldamento della sonda stessa divienesignificativo per i tessuti adiacenti-la presenza di una gestante febbrile. La temperatura fetale è infatti normalmentemaggiore di quella materna di 0,5 °C e quindi l’iperpiressia materna rende difficilesapere qual sia la reale temperatura corporea del feto prima dell’esposizione agli US -un ridotto grado di attenuazione da parte dei tessuti materni, come nel caso del primotrimestre quando si insona il feto unicamente attraverso la vescica materna piena oper via transvaginale.In base all’epoca gestazionale si preferisce monitorare il TIS od il TIB. In particolarenelle prime 8 settimane (quando l’ossificazione non è ancora iniziata) si monitorizzail TIS poiché vengono insonati unicamente tessuti soffici, mentre nelle altre epoche siutilizza il TIB dato che esso è solitamente un poco più elevato del TIS e quindifornisce un margine di sicurezza che consente all’operatore di non monitorare dueparametri durante l’esame.Considerando invece il tipo di tessuto insonato è raccomandato monitorare il TIS nelcaso del bulbo oculare, mantenendolo a valori <1, mentre per tutti gli altri tessuti èsufficiente monitorare il TIB.Sono disponibili tabelle che indicano quale sia il massimo tempo di esposizioneconsigliato per i tessuti fetali in base all’IT ed in particolare per IT=0,7 il valoremassimo è 60 minuti mentre per IT=2,5 è 1 minuto. È sconsigliato esporre tali tessutiad IT>3 per qualsiasi tempo.Se l’ecografo consente di visualizzare in tempo reale l’IT si cercherà di mantenere ilvalore <0,5 altrimenti si utilizzerà come guida il valore di rialzo termico derivante dal“worst case scenario”, che rappresenta l’innalzamento termico che si rileva incondizioni sperimentali con trasduttore e bersaglio immobili e con minimadispersione di calore. Tale “Tmax” deve essere <1 °C. I valori di IT raccomandati sono prudenziali anche tenendo presente che l’IT puòsottostimare il reale incremento termico fino ad un fattore di 2.

Di conseguenza un valore di IT di 1 corrisponde ad una elevazione di temperatura di “worst casescenario” pari a 2 °C.In quanto all’IM è suggerito di mantenere il valore <0,3, dato che per valori maggiorisono stati riportati danni vascolari non termici in tessuti di mammiferi contenenti gas(polmone ed intestino). Per valori di IM compresi fra 0,3 e 0,7 si consiglia di ridurreal minimo il tempo di esposizione, mentre per valori >0,7 il rischio di cavitazionediviene consistente anche in assenza di m.d.c. Alla luce di tutto questo si comprende come l’AIUM scoraggi l’esecuzione diindagini ecografiche fetali al solo scopo di produrre immagini “souvenir” per igenitori in quanto essa afferma che nonostante l’impiego degli US sia consideratosicuro, l’energia meccanica ultrasonora ha la potenzialità di produrre bioeffetti ed essisono più probabili per esposizioni prolungate e per un uso esagerato del Dopplerpulsato (già nel 1997 l’AIUM poneva l’attenzione sul fatto che i tessuti fetali fosseropiù sensibili ai danni da incremento termico rispetto a quelli adulti).Per quanto riguarda i dati sui possibili bioeffetti nei soggetti adulti sono disponibilialcune evidenze, soprattutto per quel che concerne gli m.d.c.Per studiare le alterazioni della permeabilità della BEE nell’adulto in presenza dim.d.c. [56] sette volontari sani maschi sono stati infusi con Levovist (10 ml) odOptison (3 ml) e sottoposti ad US transcranici con color duplex da 2 a 3.5 MHz per3 minuti (IM=1.9; ampiezza pressoria=2.7 MPa). L’analisi successiva con RMNcerebrale non ha evidenziato alterazioni della permeabilità della BEE.In ecocardiografia con imaging armonico, la somministrazione a volontari sani di unm.d.c. (AIP 101) composto da aria stabilizzata da albumina [57], alla frequenzafondamentale 1.66 MHz, ha favorito la comparsa di CVP. In particolare il triggerendosistolico con IM=1.5 in presenza di m.d.c. ha favorito tale fenomeno, ma non iltrigger con IM=1.1. Non sono state rilevate CVP nei soggetti infusi con m.d.c. inpresenza di IM=1.5 e sottoposti a trigger endodiastolico, così come nei soggetti noninfusi. Se ne conclude che la comparsa di CVP sia favorita dalla presenza di m.d.c.anche per applicazioni diagnostiche e che tale fenomeno sia reso meno probabile daltrigger endodiastolico e dal basso IM.In 20 soggetti sottoposti ad ecocardiogramma con Optison[58] ed IM almeno 1.4 èstata misurata la concentrazione ematica dei principali marcatori di citonecrosimiocardia sia prima dell’esame che a vari intervalli di tempo dopo la sua esecuzionee non sono state rilevate variazioni statisticamente significative.Le raccomandazioni allegate dai Produttori di m.d.c. indicano che in meno del 5% deisoggetti si verificano alterazioni del ritmo cardiaco. Un inserto aggiuntivo relativo adOptison nel 2002 pone l’attenzione sul fatto che l’uso di un alto IM e del triggerendosistolico siano fattori favorenti lo sviluppo di CVP.Nell’ambito delle applicazioni addominali dei m.d.c., ed in particolare del Sonovue,uno studio retrospettivo [59] coinvolgente un’ampia casistica multicentrica (23188studi addominali con US+m.d.c.) ha rilevato 29 reazioni avverse di cui solo 2giudicate severe e rapidamente risolte con la somministrazione di cortisonico ev.

Nell’ambito di tale applicazione il m.d.c. ecografico si è quindi rivelato sicuroalmeno quanto quelli utilizzati in radiologia e RMN.Dall’esperienza complessiva attuale nell’uso dei m.d.c. ecografici sia in ambitoecocardiografico sia internistico, gli effetti avversi più frequenti (circa nel 2% deipazienti) sono: cefalea, alterata sensibilità nel sito di iniezione, nausea, parestesie.Nell’1% dei casi si rilevano: dolore addominale, difficoltà respiratorie, faringite,prurito, rash, alterata visione, secchezza delle fauci, edema periferico, parestesie.Nella maggior parte dei casi si tratta di effetti idiosincrasici o da ipersensibilità. Nel2004 l’utilizzo del Sonovue in campo ecocardiografico è stato sospeso in quanto trepazienti sottoposti ad ecocardiografia con tale m.d.c. sono deceduti in seguito adarresto cardiaco ed infarto miocardio. L’analisi successiva dei dati ha fatto ritenereche la severa ipotensione e bradicardia dovute ad una reazione di ipersensibilitàabbiano favorito l’ischemia cardiaca in pazienti con elevato rischio cardiovascolarepreesistente. Attualmente l’utilizzo del Sonovue è quindi sconsigliato in caso direcente infarto miocardio, angina instabile, severa aritmia, protesi valvolari,endocardite acuta, recente malattia tromboembolica, stati ipercoagulativi.Non vi è evidenza di effetti cardiotossici o nefrotossici diretti da parte di questom.d.c. e non è autorizzato il suo utilizzo in gravidanza poiché non vi sono datiriguardanti tale utilizzo.Nel 1993 l’AIUM segnalava come lo stravaso ematico nel polmone post-natale ditopo fosse riscontrabile per IM 0.3 e nel 2002 ricordava come fossero evidenziabilidanni microvascolari nell’animale da laboratorio per applicazioni diagnostiche inpresenza di m.d.c. con IM 0.4 e come tali effetti dipendessero non solo dal tipo edalla dose di m.d.c. ma anche dalle regolazioni dell’ecografo e dalla regioneanatomica insonata.Nel 2007 l’AIUM ha affermato che attualmente non sono confermati effetti avversinell’uso diagnostico degli US nell’uomo in assenza di m.d.c. e che il riscontro distravaso ematico nel polmone di topo per esposizioni diagnostiche non ha trovato unriscontro clinico.La WFUMB (World Federation for Ultrasound in Medicine & Biology) nel 2007 haripreso quanto affermato dall’EFSUMB (European Federation of Societies forUltrsaound in Medicine and Biology) nel 2004 nelle linee guida per l’uso dei m.d.c.ecografici, consigliando cautela nell’insonare in presenza di m.d.c. le regionianatomiche in cui un eventuale danno microvascolare risulterebbe più pericoloso(occhio, cervello, feto, neonato) e in ecocardiografia ha consigliato il monitoraggiodell’ECG per riconoscere rapidamente l’insorgenza di alterazioni del ritmo. Inconsiderazione delle possibili, seppur rare, reazioni idiosincrasiche o di ipersensibilitàviene consigliata l’esecuzione delle indagini con m.d.c. in ambienti e con personaleadatti a trattare tali reazioni. Viene ricordato come l’IM sia un indicatore utile maimperfetto del rischio di cavitazione e nelle applicazioni a basso IM è consigliato aicostruttori di porre come valore di IM di default 0.4, dato che sono stati rilevatibioeffetti nell’animale da laboratorio per tale valore, anche se la ricaduta clinica diquesti riscontri sperimentali rimane da definire.La WFUMB suggerisce alcuni comportamenti per ridurre il rischio di bioeffetti:

-utilizzare l’IM minore possibile-utilizzare alte frequenze-ridurre al minimo il tempo complessivo di esposizione-ridurre al minimo la dose di m.d.c.-in ecocardiografia evitare di eseguire il trigger nella fase di endosistole-evitare l’utilizzo del m.d.c. 24 ore prima di una seduta di litotrissia”.

Da: ALMA MATER STUDIORUM-UNIVERSITA’ DI BOLOGNADOTTORATO DI RICERCA IN ULTRASONOLOGIA INMEDICINA UMANA E VETERINARIA (XX° CICLO; Scuola di Dottorato in Scienze Mediche e Chirurgiche Cliniche CONOSCENZA E CONSAPEVOLEZZA SUGLIEFFETTI BIOLOGICI DEGLI ULTRASUONINELLA PRATICA CLINICA IN ITALIA: RISULTATIDI UNA INCHIESTA CON QUESTIONARIO TRAECOGRAFISTI DELLA SOCIETA’ ITALIANA DIULTRASONOLOGIA IN MEDICINA E BIOLOGIA(S.I.U.M.B.)Relatore e Coordinatore del Dottorato: Presentata da:Chiar.mo Prof. L. Bolondi Dr. Roberto Righini Settore Scientifico Disciplinare MED/09 anno 2008

Protocollo di trattamento: 6-8 ore al giorno fino a completa guarigione.

Effetto immediato del Self Myofascial Release e dell’ultrasuonoterapia sulla flessibilità e sulla propriocezione degli Hamstrings.

INTRODUZIONE
Kumar ha sostenuto che le persone hanno difficoltà ad usare i muscoli posteriori della coscia, il che li rende dei muscoli che tendono all’accorciamento. Ayala ha sostenuto che i muscoli posteriori della coscia svolgono un ruolo significativo nella deambulazione efficace e nella corsa, e la retrazione degli hamstrings è stata spesso osservata nelle persone, in particolare negli atleti. Inoltre, una prolungata contrazione muscolare del bicipite femorale impedisce l’estensione completa del ginocchio e riduce la flessibilità. Come affermato da Kim, lo stretching è uno dei metodi più diffusi per aumentare la flessibilità muscolare; pertanto, il Self Myofascial Release (SMR) con un rullo di schiuma è progressivamente preferito per migliorare la flessibilità muscolare, soprattutto perché è un intervento a basso costo. Faulkner anche ha affermato che il SMR migliora il senso di consapevolezza fisica e la sensibilità delle articolazioni, e migliora la funzione dei propriocettori, che funzionano in equilibrio con le abilità motorie. Tutti questi autori hanno aggiunto che questa versione alternativa di stretching muscolare migliora l’equilibrio e la forza muscolare.

La capacità di allungamento muscolare dei muscoli posteriori della coscia può essere esaminata attraverso diversi test: il sit and reach test, il passive toe touch test e lo straight leg raise (SLR). Il test sit and reach arriva ad un’elevata affidabilità; pertanto, è usato come metodo di prova valido. Gli ultrasuoni trasportano il calore in profondità nei muscoli, con conseguente miglioramento della flessibilità delle fibre di collagene e dei muscoli. Gli effetti terapeutici degli ultrasuoni includono il rilassamento delle contratture muscolari a livello articolare, riducono le aderenze la rigidità articolare, il dolore e la rigidità muscolare. Tuttavia, Magalhães ha sostenuto che l’ultrasuono non ha effetti terapeutici sulla flessibilità muscolare.

SCOPO
Pertanto, questo studio ha esplorato gli effetti positivi del Self Myofascial Release sulla flessibilità e sulla propriocezione del muscolo bicipite femorale e ha studiato l’efficacia comparativa dell’allungamento combinato all’ultrasuonoterapia.

CONCLUSIONE

Il Self Myofascial Release produce immediatamente una maggiore flessibilità dei muscoli flessori del ginocchio e dell’anca e migliora la propriocezione articolare, ma l’aggiunta dell’ultrasuonoterapia non ha fornito alcun ulteriore beneficio.

English Abstract

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Fisio Notizie

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4 marzo 2017

9889

Protocollo di trattamento: 6-8 ore al giorno fino a completa guarigione.

Effetto analgesico della terapia con onde d’urto extracorporee confrontata alla terapia con ultrasuoni nel gomito del tennista cronico.

Scopo
Questo studio ha confrontato gli effetti analgesici della terapia con onde d’urto extracorporee rispetto a quelli della terapia con ultrasuoni in pazienti con il gomito del tennista cronico.

Soggetti
Cinquanta pazienti con il gomito del tennista sono stati randomizzati per ricevere la terapia ad onde d’urto extracorporee o la terapia ad ultrasuoni.

Metodi
Il gruppo di soggetti sottoposti alla terapia ad onde d’urto extracorporee ha ricevuto 5 trattamenti, una volta a settimana. Nel frattempo, il gruppo di soggetti sottoposti alla terapia ad ultrasuoni ha ricevuto 10 trattamenti, 3 volte alla settimana. Il dolore è stato valutato utilizzando la scala analogica visiva durante la valutazione della forza di presa, la palpazione dell’epicondilo laterale, il test di Thompson e il test della sedia. È stato oggetto di analisi anche il dolore a riposo. I punteggi finali sono stati registrati e confrontati all’interno di ogni gruppo e tra i gruppi in tre tempi: pre-trattamento, immediatamente post-trattamento, e 3 mesi post-trattamento.

Risultati
Sia nei confronti dei soggetti nel gruppo che in quelli inter-gruppo, i dati raccolti hanno mostrato una diminuzione significativamente maggiore del dolore successivamente alla terapia con onde d’urto extracorporee rispetto alla terapia ad ultrasuoni, immediatamente e 3 mesi dopo il trattamento

Conclusione
La terapia ad onde d’urto extracorporee si è rivelata essere in grado di ridurre significativamente il dolore nei pazienti con il gomito del tennista cronico.

English Abstract

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Fisio Notizie

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31 ottobre 2015

3886

Protocollo di trattamento: 6-8 ore al giorno fino a completa guarigione.

La terapia fisica strumentale per la capsulite adesiva (spalla congelata).

La capsulite adesiva (chiamata anche spalla congelata) è una condizione comune caratterizzata da comparsa spontanea di dolore, progressiva limitazione dei movimenti della spalla e disabilità che limita le attività della vita quotidiana, del lavoro e del tempo libero. Tutto il campo della terapia fisica strumentale, che mira a ridurre il dolore e migliorare la funzione tramite un aumento di energia (elettrica, sonora, luminosa, termica) nel corpo, è spesso fornito come componente di un intervento di riabilitazione.

Questo studio Cochrane è una revisione di una serie di studi che trattano un aggiornamento degli “interventi di fisioterapia per il dolore alla spalla”.

L’obiettivo degli autori è stato quello di sintetizzare le prove disponibili per quanto riguarda i benefici e i rischi delle terapie fisiche strumentali, applicate da sole o in combinazione con altri interventi, per il trattamento della capsulite adesiva.

Le fonti degli studi revisionati sono state CENTRAL, MEDLINE, EMBASE, CINAHL Plus, l’Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS), ClinicalTrials.gov, International Clinical Trials Registry Platform (ICTRP), ricerche cliniche registrate fino a maggio 2014, senza restrizioni per lingua, e altri articoli di revisione scientifica.

Nella revisione sono stati inclusi studi randomizzati controllati (RCT) e studi clinici controllati con un metodo quasi-randomizzato di allocazione che ha incluso adulti con capsulite adesiva e confrontato qualsiasi modalità elettroterapica al placebo, a nessun trattamento, a una diversa modalità elettroterapica, o a qualsiasi altro intervento.

Le due questioni principali nelle quali la revisione si è concentrata sono state: se le modalità di elettroterapia sono efficaci rispetto al placebo o a nessun trattamento, o se queste sono un complemento efficace alla terapia o all’esercizio manuale (o ad entrambi). I principali risultati di interesse erano il sollievo dal dolore del partecipante del 30% o più, il dolore generale, la funzionalità, la valutazione globale di successo del trattamento, l’abduzione attiva della spalla, la qualità della vita, e il numero dei partecipanti che non ha avuto nessun evento avverso.

Sono stati inclusi nella revisione diciannove studi (1249 partecipanti). Solo due modalità di elettroterapia, ovvero la laserterapia a basso livello (LLLT) e la terapia con il campo elettromagnetico pulsato (CEMP) sono stati paragonati al placebo. Nessuno studio ha confrontato l’utilizzo di una modalità di elettroterapia più la terapia manuale e l’esercizio fisico, con la terapia manuale e l’esercizio fisico da soli. Le due questioni principali della revisione sono state esaminate in nove trials.

Uno studio di bassa qualità ed evidenza (40 partecipanti) ha indicato che LLLT per sei giorni può portare a un miglioramento nel sesto giorno. L’ottanta per cento (16/20) dei partecipanti ha riferito il successo del trattamento con LLLT rispetto al 10% (2/20) dei partecipanti trattati con placebo. Nessun partecipante in entrambi i gruppi ha riportato eventi avversi.

In un altro studio (32 partecipanti), gli autori sono stati incerti nell’attribuire al CEMP il miglioramento del dolore o della funzionalità più del placebo nelle due settimane di trattamento, a causa delle prove di qualità molto bassa. Il 75% (15/20) dei partecipanti ha riferito sollievo dal dolore pari o superiore al 30% con CEMP rispetto allo 0% (0/12) dei partecipanti trattati con placebo. Lo studio afferma che il 55% (11/20) dei partecipanti ha riferito il recupero totale della funzione articolare con CEMP rispetto allo 0% (0/12) dei partecipanti trattati con placebo.

Moderate qualità di evidenza le ha date uno studio (63 partecipanti) che ha indicato che LLLT più l’esercizio fisico per otto settimane probabilmente si traduce in un miglioramento più cospicuo se misurato dalla quarta settimana di trattamento, ma un numero simile di eventi avversi, rispetto al placebo più l’esercizio. Il punteggio medio del dolore a quattro settimane è stato di 51 punti con il placebo più l’esercizio fisico, mentre con LLLT più l’esercizio fisico il punteggio del dolore medio è stato di 32 punti su una scala di 100 punti. Il punteggio nell’alterazione della funzionalità media è stato di 48 punti con il placebo più l’esercizio fisico, mentre con LLLT più l’esercizio fisico il punteggio di disfunzione media è stato di 36 punti su una scala di 100 punti. L’abduzione media attiva era di 70 gradi con placebo più l’esercizio fisico, mentre con LLLT più l’esercizio fisico, l’abduzione attiva media è stata di 79 gradi. Nessun partecipante in entrambi i gruppi ha riportato eventi avversi. I benefici di LLLT sulla funzionalità sono stati mantenuti per quattro mesi.

Gli studi EBM di qualità molto bassa sono risultati essere sei; secondo gli autori vi era incertezza scientifica riguardo gli ultrasuoni terapeutici, CEMP, la diatermia continua ad onde corte, Iodex fonoforesi, una combinazione di Iodex ionoforesi con diatermia continua ad onde corte, o di una combinazione degli ultrasuoni terapeutici con la stimolazione nervosa elettrica transcutanea (TENS). Questi studi non hanno dimostrato scientificamente che le terapie fisiche strumentali qui sopra, erano aggiunte efficaci all’esercizio fisico. Sulla base di 12 studi EBM di bassa qualità, gli autori dello studio erano incerti di affermare che una vasta gamma di modalità di elettroterapia (applicate da sole o in combinazione con la terapia manuale, con l’esercizio fisico, o con altri interventi attivi) sarebbero state più o meno efficaci di altri interventi attivi (per esempio le iniezioni di glucocorticoidi).In conclusione, questa revisione suggerisce che:

– sulla base di prove di bassa qualità, la laserterapia a bassa intensità per sei giorni può essere più efficace del placebo in termini di successo globale del trattamento a sei giorni.

– sulla base di evidenze di qualità moderata, la lasererapia a bassa intensità più la fisioterapia per otto settimane può essere più efficace della sola fisioterapia in termini di dolore fino alla quarta settimana, e nella funzionalità fino a quattro mesi.

– non è chiaro se i campi elettromagnetici pulsati siano più o meno efficaci del placebo, o se altre modalità di elettroterapia siano un complemento efficace alla fisioterapia.

– Ulteriori studi di alta qualità randomizzati controllati sono necessari per stabilire i benefici ed i rischi degli interventi di terapia fisica, che comprendono le modalità strumentale, la terapia manuale e l’esercizio fisico, e che sono riflettenti della pratica clinica, rispetto ad interventi con evidenza di beneficio clinico (per esempio l’iniezione di glucocorticoidi o la distensione articolare artrografica).

English Abstract

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Fisio Notizie

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1 ottobre 2015

4919

Protocollo di trattamento: 6-8 ore al giorno fino a completa guarigione.

EVIDENZE SCIENTIFICHE

Protocollo di trattamento: 6-8 ore al giorno fino a completa guarigione.

Effetto immediato del Self Myofascial Release e dell’ultrasuonoterapia sulla flessibilità e sulla propriocezione degli Hamstrings.

Protocollo di trattamento: 6-8 ore al giorno fino a completa guarigione.

Effetto analgesico della terapia con onde d’urto extracorporee confrontata alla terapia con ultrasuoni nel gomito del tennista cronico.

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